用于治疗炎性疾病的喹啉衍生物制造技术

本发明专利技术提供式（Ⅰ）的化合物、它们的制备方法、含有它们的药物组合物、制备药物组合物的方法，以及它们用于治疗的用途，式（Ⅰ）化合物中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和ｎ如说明书中所定义。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及喹啉衍生物，制备它们的方法，包含它们的药物组合物， 制备该药物组合物的方法，以及它们在治疗中的用途。
技术介绍
P2X7受体(以前称为P2Z受体)，是一种配体门控离子通道，存在于各 种细胞类型中，主要是那些已知涉及炎症/免疫过程的细胞，具体地说，是 巨噬细胞、肥大细胞和淋巴细胞(T和B)。 P2X7受体被细胞外核苦酸，特别 是三磷酸腺苦活化时，会导致释放出白介素-ip(IL-ip)并形成巨细胞(巨噬细 胞/小神经胶质细胞)，脱粒(肥大细胞)和增殖(T细胞)，细胞凋亡以及L-选 择蛋白脱落(淋巴细胞)。P2X7受体也位于抗原呈递细胞(APC)、角质形成细 胞、唾液腺泡细胞(腮腺细胞)、肝细胞和肾小球膜细胞上。希望制备出可有 效作为P2X7受体拮抗剂，用于治疗炎症、免疫或心血管疾病的化合物，在 这些疾病的病因中P2X7受体可以起作用。充当P2X7受体拮抗剂的药物的重要性质就是其高效力。此外， 也期望的是，这种药物具有良好的选择性和药代动力学性质，以进一步提 高药效。例如，有利的是，这种药物对 human ether-a-go-go-related-gene(hERG)-编码的钟离子通道显示出低活性。因此， 对体外hERG结合的低活性表示了体内的低活性。才艮据 WO2003/080579 、 WO2004/106305 、 WO2005/009968 和 WO2006/059945,包含p奎啉基团的P2X7拮抗剂是已知的。现在，意料不到 地发现，WO 2004/106305 —^:性公开的化合物中一些窄类化合物显示出有 益的药学性质。例如，本专利技术化合物除高效之外也显示了对hERG结合的 活性十分低，这增加了它们作为药物的适合性(suitability)。
技术实现思路
根据本专利技术，因此提供式(I)化合物或其可药用盐，<formula>formula see original document page 5</formula>(I)其中n为0或1;当n为0时，R'表示氢或曱基，112表示羟基以及113表示氢；以及当n为l, R'表示氢，以及R2和R3中的一个表示羟基以及112和R3中的另一个表示氢。应该理解，某些本专利技术化合物或其药用盐可以以溶剂化，例如水合开式存在，以及非溶剂化形式存在。应该理解，本专利技术包括所有这样的溶剂化形式。本专利技术的化合物显示出十分高的P2X7拮抗剂活性。此外，它们对humanether-a-go-go-related-gene(hERG)-编码的钟离子通道显示出低亲合性，因此就安全限度而言是有利的。式(I)化合物的可药用盐包括但不限于，酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、醋酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、曱磺酸盐或对曱苯磺酸盐。在本专利技术的实施方式中，式(I)化合物的可药用盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、曱磺酸盐或对曱苯磺酸盐。心位于直接连接有羟基的环己基环原子上(l位)，而另一手性中心位于直接连接有曱基的环己基环原子上(3位)。如Cahn-Ingold-Prelog所命名的，在本专利技术的这两个手性中心的立构化学构型是S ((IS, 3S)立体异构体)，其结构如下述式(I)所示。<formula>formula see original document page 5</formula>在本专利技术的实施方式中，当n为0时，式(I)的化合物还含有一个手性中心，其位于R'和R两者直接相连的碳原子上。本专利技术包括所有在该位置具有立体化学构型的化合物(包括混合物在内)。在本专利技术的实施方式中，n为0, R'表示氢或曱基，W表示羟基以及R 表示氢。在本专利技术的实施方式中，n为0， R'表示氢，112表示羟基以及113表示氢。在该实施方式的一方面，R'和I^直接连接的碳原子上的手性中心具有S构型。在该实施方式的另一方面，W和112直接连接的碳原子上的手性中心具有R构型。在本专利技术的实施方式中，n为O, R'表示曱基，112表示羟基以及113表示氢。在该实施方式的一方面，R'和R直接连接的碳原子上的手性中心具有S构型。在该实施方式的另一方面，R'和R直接连接的碳原子上的手性中心具有R构型。在本专利技术的实施方式中，n为l, W表示氢，以及R2和R3中的一个表示羟基以及R2和R3中的另 一个表示氢。在本专利技术的实施方式中，n为1， R'表示氬，W表示羟基以及R 表示氢。在本专利技术的实施方式中，n为1， R'表示氢，W表示氢，以及R 表示羟基。根据该实施方式的化合物还含有一个手性中心，其位于R 直接连接的碳原子上。本专利技术包括所有在该位置的立体化学构型(包括混合物在内)。在该实施方式的一方面，113直接连接的碳原子上的手性中心具有S构型。在该实施方式的另一方面，R3直接连接的碳原子上的手性中心具有R构型。性中心的立构化学构型是S ((IS， 3S)立体异构体)。为避免疑问，本专利技术的(1S:3S)立体异构体可以为在这些手性中心的一种或多种其他可能的立体异构体(即(1R，3R)、 (1R, 3S)和(1S, 3R)立体异构体)的混合物形式存在。例如，(1S,3S)立体异构体可以(1S， 3S)立体异构体与(1R， 3R)立体异构体的1:1混合物形式存在。在一个实施方式中，本专利技术提供式(I)化合物，其在(1S, 3S)手性中心是光学纯的。在另一实施方式中，本专利技术提供式(I)化合物，其在所有手性中心是光学纯的。6在本说明书的上下文中，术语光学纯是根据对映异构体过量(e.e.)和非对映异构体过量(diastereomeric excess, d.e.)来定义的，它们是由所存在的各对映异构体/非对映异构体的量之间的差值与这些量的总和之比来计算得到，以百分比表示。举例说明，含有95%—种对映异构体以及5°/。另一种对映异构体的制备物的对映异构体过量(e.e.)为90。/。[即，(95-5)/(95+5)x 100]。非对映体过量类似于对映体过量来定义。本专利技术的光学纯的化合物具有至少90%的e.e,。在本专利技术的实施方式中，光学纯的化合物具有至少95%的e.e.。在本专利技术的其他实施方式中，光学纯的化合物具有至少98%的e.e.。当化合物具有具有非对映异构体时，光学纯的化合物具有至少90%的e.e.和至少90。/。的非对映体过量(d.e.)。在本专利技术的实施方式中，光学纯的化合物具有至少95%的e.e.和至少95%的d.e.。在本专利技术的其他实施方式中，光学纯的化合物具有至少98%的e.e.和至少98%的d.e.。在本专利技术的实施方式中，式(I)化合物选自6-氯-,{[(1&35>1-羟基-3-曱基环己基]曱基}-2-[(35)-3-羟基吡咯烷-1-基]壹啉-5-曱酰胺，6-氯-,{[(1&35)-1-羟基-3-曱基环己基]曱基}-2-[(3/ )-3-羟基吡咯烷-1-基]喹啉-5-曱酰胺，6-氯-1{[(1&35>1-羟基-3-曱基环己基]曱基}-2-(4-羟基哌啶-1-基)喹啉-5-甲酰胺，以及6-氯-AM[(l&35)-l-羟基-3-曱基环己基]甲基)-2-(3-羟基-3-曱基吡咯烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其可药用盐：　＊＊＊　（Ⅰ）　其中ｎ为０或１；　当ｎ为０时，Ｒ↑［１］表示氢或甲基，Ｒ↑［２］表示羟基，以及Ｒ↑［３］表示氢；以及　当ｎ为１，Ｒ↑［１］表示氢，以及Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］中的一个表示羟基，以及Ｒ↑［２ ］和Ｒ↑［３］中的另一个表示氢。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-3-22 60/896,2981.式(I)化合物或其可药用盐其中n为0或1；当n为0时，R1表示氢或甲基，R2表示羟基，以及R3表示氢；以及当n为1，R1表示氢，以及R2和R3中的一个表示羟基，以及R2和R3中的另一个表示氢。2. 权利要求1的化合物或其可药用盐，其中n为O, R'表示氢或甲基， R表示羟基以及R表示氢。3. 权利要求2的化合物或其可药用盐，其中R'表示氢。4. 权利要求2的化合物或其可药用盐，其中W表示曱基。5. 权利要求1的化合物或其可药用盐，其中n为1， R'表示氢，以及 R2和R3中的一个表示羟基以及R2和R3中的另 一个表示氢。6. 权利要求5的化合物或其可药用盐，其中112表示羟基以及113表示氬。7. 权利要求5的化合物或其可药用盐，其中W表示氢，以及R 羟基。8. 式(I)化合物或其可药用盐，所述化合物选自6-氯_,{[(1&35>1-羟基-3-甲基环己基]曱基}-2-[(35)-3-羟基吡咯烷-1-基]p套啉—5-曱酰胺，6_氯_,{[(1&35)-1-羟基-3-曱基环己基]曱基}-2-[(37 )-3-羟基吡咯烷-1-基]会啉_5-曱酰胺，6-氯—,{[(1&35>1-羟基-3-曱基环己基]曱基}-2-(4-羟基哌啶-1-基)喹啉 -5-曱酰胺，以及6-氯-A4[(l&am...

【专利技术属性】
技术研发人员：西蒙D吉尔，马克埃布登，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]