用于治疗自身免疫性疾病和癌症的药物和方法技术

本发明专利技术涉及用于ＧＡＤ－接种以引起全身效应而非ＧＡＤ－特异性效应的方法和制剂。因此本发明专利技术可用于不能承受ＧＡＤ－特异性效应的人的疾病治疗。本发明专利技术包括通过下述方式治疗自身免疫性疾病或障碍的方法：出于致敏目的在初次和加强方案中施用至少一种隐蔽自身抗原，然后出于治疗目的进行加强。这可以在诊断后进行。隐蔽自身抗原的实例包括：ＧＡＤ６５，ＧＡＤ６７，胰岛素原，髓鞘碱性蛋白，ＭＯＧ和ＣｈｏｎｄｒｏｔｏｉｎⅡ。本发明专利技术涉及用于治疗自诊断起６个月内的自身免疫性疾病的药物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利技术人Johnny Ludvigsson， Rosaura Casas， Maria Faresj6， Anders Essen-Moller相关申请的交叉引用本申请要求2007年4月24日提交的美国临时申请 No. 60/926, 121和2007年9月13日提交的美国临时申请 No. 60/993, 640的优先权。
技术介绍
自身免疫性疾病、过敏反应和癌症是与以相同和不同方式 失调的免疫炎症相关的疾病。 一些自身免疫性疾病和组织排斥机制是 器官特异性的，大多数是由T细胞介导的并且由环境因素(包括易感 染个体中的病毒感染)触发。这可导致隐蔽自身抗原(自身隐蔽抗原) 或移植抗原的暴露，所述隐蔽自身抗原或移植抗原可用于治疗性地调 节所述疾病。过敏反应通常与B细胞介导的针对反复变应原暴露的IgE 应答相关。癌症可以由炎症或其他改变细胞行为的因素引发，但癌细 胞一旦转化，其通常会归避免疫系统的监督。在器官特异性自身免疫性疾病中，通过抑制免疫系统或除 去它的某些反应部分来改善病症是可能的。免疫抑制可以通过使用一 般的抑制剂(诸如环孢霉素)来实现，而使用T细胞特异性抗体(例 如，抗-CD3抗体)和B细胞-特异性抗体(例如抗-CD20-抗体)代表 更现代的使免疫系统的特异性方面(arms)沉默的方法。免疫成分的免疫抑制和/或损耗/沉默可干扰获得性B和T 细胞记忆并且还导致常见的不良反应，包括Epstein-Barr病毒感染、方面 的抗体至少可以临时地危害被治疗的受试者抵抗新出现的癌疾病的能 力。利用抗体的免疫调节治疗是麻烦的，因为它们通常需要住院治疗 和静脉内输注数天。因此对于寻找用于安全治疗其中免疫系统本身有时恶化和 /或引起疾病的障碍的药物和方法，存在巨大未满足的需要。生物标记，诸如针对某些自身抗原的抗体，通常是器官特 异性自身免疫性疾病的标志。所述抗体通常是IgG类型，但当接近疾 病首次出现时某些同种型更明显(Jacob Pedersen)。虽然已知免疫 系统的细胞和体液在对抗疾病时起协同作用，但目前的观点是在器官 特异性自身免疫性疾病冲，T-细胞应答是主要的煽动者而至少一些自的。由于自身抗原就定义来说是内源性的，因此令人吃惊的是 它们在自身免疫性疾病状态下不被免疫系统所容忍。例如，在受试者 的免疫系统发育过程中大量存在的胰岛素，被认为是I型糖尿病的自 身抗原，在I型糖尿病中胰岛素抗体经常出现。对胰岛素的自身反应 性受到胰腺相关区域的环境因素，包括发炎因素的影响或受到正常隐 蔽的胰岛素的前体(pre-form)影响。例如，全身浓度的前胰岛素原 或胰岛素原在免疫系统的发育过程中可能不被呈递到免疫系统，且一 旦暴露，可能导致针对这些之前隐蔽的内源性自身抗原的激烈应答。 所述应答可包括细胞毒性T细胞或B细胞，所述细胞毒性T细胞朝由 匪C I和/或II类抗原呈递的P细胞表面自身抗原表位反应，所述B 细胞分泌针对之前耐受的或隐蔽的自身抗原的抗体。B细胞和自身反 应性细胞毒性细胞还可以一起工作并维持耙向抵抗。由于胰岛素是大量存在的分子且很好的暴露于免疫系统， 其作为I型糖尿病中的免疫调节自身抗原的潜力是弱的。然而，有可 能通过改变它们或由它们衍生的肽，通过将它们与其他强的抗原偶合， 将它们制成佐剂或通过新的施用途径，诸如在胰岛素的情况下，例如 10通过消化道，将它们暴露于免疫系统来提高弱抗原的免疫调节效果。来自自发性糖尿病NOD小鼠的有说服性的数据表明GAD65治疗通过诱导功能性免疫耐受来预防自身免疫性糖尿病。在五年内对诊断患有成人隐匿性自身免疫型糖尿病(LADA)的患者中的剂量探索研究证实能安全地给患者施用4个剂量的在标准疫苗制剂中的500jig重组人GAD65,并且20jig和100jig剂量的初次和加强注射(aprime-and-boost injection)能使内源性残留的胰岛素分泌保持几年，而4jig和50(Vg的剂量没有显示出功效。因此作为本专利技术主题的令人吃惊的发现是，在I型糖尿病患者中的GAD65治疗不仅在第一次施用之前的六个月内被诊断的患者组中有效，并且额外的施用是维持该隐蔽但仍是内源性的自身抗原的免疫调节效应所必须的。 I型糖尿病(T1D)是一种自身免疫性疾病、其影响0. 3-1%的人口并且其发病率不断增加。现代的胰岛素强化治疗降低了但不能完全预防那些T1D患者的神经、肾、眼和心脏并发症。该疾病的发病率和死亡率是显著的，其中许多患者经历急性和有时是威胁生命的并发症2—4。在降低长期并发症方面，即使具有大于0. 2pmol/ml的受刺激的C-肽的适度的残留胰岛素分泌，已经提供了临床上显著的益处5。然而，已经尝试了几种保持残留P细胞功能的方法，相对于不良反应来说，除了用抗-CD3单克隆抗体治疗(虽然很多患者有不良反应，但其似乎是非常有前景的'17)以外，其余的方法只有极小或太弱的效果6—15。施用自身抗原似乎值得一试18。胰岛素和谷氨酸脱羧酶65(GAD65)是T1D中的主要自身抗原19'2°,且已经在免疫调节实验中对其进行测试21。来自自发性糖尿病N0D鼠的早期数据表明GAD65通过诱导功能性免疫耐受来预防T1D22，23。之前，在患有成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)的患者中的剂量探索研究表明初次和加强注射20 Diamyd (在标准疫苗制剂中的重组人GAD65与明矶)可提供保持的残留胰岛素分泌24。考虑到这些和其他发现，我们设计并开始了关于解决在刚发作的年轻的T1D患者中施用Diamyd⑧是否安全以及是否能减少或中止残留的胰岛素分泌的损失的研究。我们在此报导为期15个月的研究 结果。
技术实现思路
本专利技术涉及用于接种GAD以引起全身效应而非GAD-特异性 效应的方法和制剂。因此本专利技术可用于不能承受GAD-特异性效应的人 的疾病治疗。概括地，本专利技术包括通过下述方式治疗自身抗原疾病或障 碍的方法出于致敏目的在初次和加强方案中施用至少一种隐蔽自身 抗原，然后出于治疗目的进行加强。这可以在诊断后进行。优选的是， 所述隐蔽自身抗原为选自GAD65、 GAD67、胰岛素原、髓鞘碱性蛋白、 M0G和Chondrotoin II中的至少一种。施用方式可以是通过口、鼻、吸入、肌内或皮下施用中的 一种或多种。包括在本专利技术涉及的疾病或障碍中的疾病或障碍可以是选 自胰腺炎、假膜性结肠炎、急性溃疡性结肠炎、慢性溃疡性结肠炎、 失弛緩症、胆管炎、克罗恩氏病、炎症性肠病、肠炎、惠普尔氏病、 糖尿病、哮喘、过敏、免疫复合物病、器官缺血、器官坏死、花粉症、 嗜酸性肉芽肿、肉芽肿病、肉瘤样病、阴道炎、前列腺炎、尿道炎、 支气管炎、肺气肿、鼻炎、嚢性纤维化、烧伤、皮炎、皮肌炎、荨麻 疹、脉管炎、心血管疾病、动脉粥样硬化、心包炎、心肌炎、心肌缺 血、结节性动脉周围炎、风湿热、类风湿性关节炎、阿尔茨海默病、 腹部疾病、多发性硬化、格林-巴利综合征、神经炎、类风湿性关节炎、 滑膜炎、干燥综合征、僵人综合征、重症肌无力、曱状腺炎、系统性 红斑狼疮、红斑狼疮、艾迪生病、恶性贫血、肺出血-肾炎综合征、白 塞综合征、移植排斥反应、移植物抗宿主病、I型糖尿病、强直性脊 柱炎、贝格尔病、II型糖尿病、和格雷夫斯病。可以给予额外的加强施用以响本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗自身免疫性疾病的药物，所述自身免疫性疾病的特征在于，在诊断之后到开始治疗之前发展不超过６个月。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-4-24 60/926,121;US 2007-9-13 60/993,6401.一种用于治疗自身免疫性疾病的药物，所述自身免疫性疾病的特征在于，在诊断之后到开始治疗之前发展不超过6个月。2. —种用于治疗自身免疫性疾病的药物，所述自身免疫性疾病的 特征在于，在诊断之后到开始治疗之前发展不超过3个月。3. 根据权利要求1和2的药物，其特征在于，从开始治疗起6 个月内被使用三次。4. 根据权利要求1和2的药物，其特征在于，从开始治疗起4 个月内被使用三次。5. 根据权利要求1和2的药物，其特征在于，从开始治疗起3 个月内使用三次是安全的。6. 根据权利要求1和2的药物，其特征在于，从开始治疗起12 个月内使用四次是安全的。7. 根据权利要求1和2的药物，其特征在于，从开始治疗起IO 个月内使用四次是安全的。8. 根据权利要求1和2的药物，其特征在于，从开始治疗起9 个月内使用四次是安全的。9. 根据权利要求1-9中任一项的用于治疗自身免疫性疾病的药 物，其中所述疾病的特征在于，对所述药物的至少一种抗原为抗体阳 性。10. 根据权利要求1-9中任一项的用于治疗自身免疫性疾病的药 物，其中所述疾病的特征在于，异常高的血糖水平。11. 根据权利要求1-10中任一项的用于治疗自身免疫性疾病的 药物，其中所述疾病是I型糖尿病。12. 根据权利要求1-11中任一项的用于治疗自身免疫性疾病的 药物，其中所述疾病的特征在于，发展到使得空腹C-肽水平低于0.2 pmol/ml。13. 根据权利要求1-12中任一项的用于治疗自身免疫性疾病的 药物，其中所述疾病的特征在于，至少一种主要的自身抗原为选自下 述构建体中的自身抗原GAD65、 GAD67、胰岛素原、髄鞘碱性蛋白、 M0G、 II型胶原、ICA512 (IA2)、 ICA512B (IA2B)、胰岛素、胰岛素 B-链、Hsp60、 Hsp65、 P277、 ICA69、 Glima38、 S0X13、 Imogen 38、 硫苷脂、21-0hase、 TP0、变应原、移植抗原、癌抗原、或其部分、肽 或变异性肽配体。14. 根据权利要求1-13中任一项的用于治疗自身免疫性疾病的 药物，其特征在于具有在Th2-驱动的佐剂中配制的构建体。15. 根据权利要求14的用于治疗自身免疫性疾病的药物，其中所 述Th2驱动的佐剂为明矾。16. 用于提高细胞介导的细胞毒活性的药物，其特征在于具有在 Thl-驱动的佐剂中配制的权利要求13的构建体。17. 根据权利要求16的药物，其用于治疗癌症。18. 根据权利要求1-17的药物，其用于治疗选自下述疾病中的至 少一种胰腺炎、假膜性结肠炎、急性溃疡性结肠炎、慢性溃疡性结 肠炎、失弛緩症、胆管炎、克罗恩氏病、炎症性肠病、肠炎、惠普尔 氏病、I型和II型糖尿病、哮喘、过敏、免疫复合物病、器官缺血、 器官坏死、花粉症、嗜酸性肉芽肿、肉芽肿病、肉瘤样病、阴道炎、 前列腺炎、尿道炎、支气管炎、肺气肿、鼻炎、烧伤、皮炎、皮肌炎、 荨麻渗、脉管炎、心血管疾病、动脉粥样硬化、心包炎、心肌炎、心 肌缺血、结节性动脉周围炎、风湿热、类风湿性关节炎、阿尔茨海默 病、腹部疾病、多发性硬化、格林-巴利综合征、神经炎、类风湿性关 节炎、滑膜炎、干燥综合征、僵人综合征、重症肌无力、甲状腺炎、 系统性红斑狼疮、红斑狼疮、艾迪生病、恶性贫血、肺出血-肾炎综合 征、白塞综合征、强直性脊柱炎、贝格尔病、格雷夫斯病、移植排斥 反应、移植物抗宿主病和癌症。19. 根据权利要求1-18的药物，其通过选自下述途径的至少一种 施用口、鼻、吸入、肌内、皮下、静脉内、结肠直肠内、透皮，或 通过使用植入体或泵、使用DNA和RNA枪、或诸如两性离子或缺陷型 AAV和HSV之类的病毒载体。20. —次性使用的预先装满的注射器或小瓶，其包含用于一次治 疗事件的适量的根据权利要求1-19的药物。21. —次性使用的设备，选自含有用于一次治疗事件的适量的药 物的根据权利要求20的注射器、小瓶、输液器，且其中至少一种抗原 的量为10-150jjg。22. 治疗自身免疫性疾病的方法，包括下述步骤(l)鉴定被确 定患有I型糖尿病的患者，所述I型糖尿病发展不超过6个月，和(2 ) 在所述6个月期间内通过施用包含至少一种自身抗原的药物来开始治疗。23. 根据权利要求22的方法，其中在所述I型糖尿病发展不超过 3个月前进行所述的开始治疗。24. 根据权利要求22的方法，其中从开始治疗起6个月内施用所 述药物至少三次。25. 根据权利要求22的方法，其中从开始治疗起...

【专利技术属性】
技术研发人员：J路德维格森，R卡萨斯，M法瑞舍，A伊森摩勒，
申请(专利权)人：迪亚米德治疗股份公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]