制备6-甲基-2-(4-甲基-苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-(N,N-二甲基-乙酰胺)和中间体的方法技术

本发明专利技术涉及制备式Ｉ的６－甲基－２－（４－甲基－苯基）－咪唑并［１，２－ａ１嘧啶－３－（Ｎ，Ｎ－二甲基－乙酰胺）及其可药用的酸加成盐的新的和改进的方法，其包括在极性质子或非质子溶剂中将通式ＩＩ的酯（其中Ｒ是低级烷基或苯基低级烷基）与二甲胺反应，如果需要，将所得的式Ｉ化合物转化为可药用的酸加成盐。式Ｉ的化合物是用于治疗的已知有价值的镇静剂，本发明专利技术还涉及在所述方法中有用的通式ＩＩ的新中间体（其中Ｒ是低级烷基或苯基低级烷基）。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及制备式I的6-甲基-2-(4-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-(N，N-二甲基-乙酰胺)及其可药用的酸加成盐的新的和改进的方法；涉及在上述方法中有用的新的中间体和制备所述中间体的方法。 式I的化合物是市场上一种极好的镇静剂，INN(国际无产权名称)名为唑吡坦(Zolpidem)。
技术介绍
现有技术中已公开了两种制备式I化合物的方法根据EP50,563描述的方法，已知的式III的6-甲基-2-(4-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶 通过Mannich反应转化为式IV的3-(N，N-二甲基氨甲基)-6-甲基-2-(4-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶。 用甲基碘将该化合物季铵化得到式V的三甲基铵衍生物， 然后将其与碱金属氰化物反应，生成式VI的乙腈衍生物， 将其通过酸水解作用生成式VII的乙酰胺衍生物， 再将其通过碱水解作用生成式VIII的乙酸衍生物， 该物质可以通过酰胺化作用转化为所需的式I化合物。酰胺化反应可以通过两条途径进行按照方法之一，式VIII化合物与亚硫酰氯反应生成式IX的酰基氯衍生物， 再将其与二甲胺反应。在EP 50,563中这个方法没有得到实施例说明，我们在试行该方法过程中发现式VIII化合物与亚硫酰氯的反应产物是无法处理的黑焦油，因此上述方法不适合工业化规模生产。根据另一个方法，式VIII的乙酸衍生物在二甲胺的存在下与碳酰二咪唑反应，从而通过式X化合物得到式I化合物。 该方法的缺点在于碳酰二咪唑是一种非常昂贵的、有毒的、引起过敏的和吸湿性的化合物，因此用于工业化规模生产非常困难。另一个缺陷就是通过此方法得到的所需的式I化合物被碳酰二咪唑的分解产物污染。因此，只能在复杂的纯化方法的帮助下才能得到符合药典的严格要求的唑吡坦(zolpidem)。EP 251,589的目的是消除上述方法中的缺陷。用式III化合物6-甲基-2-(4-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶为原材料，与式XI的N，N-二甲基-2，2-二甲氧基-乙酰胺反应 将式XII的α-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺衍生物 与亚硫酰氯反应，然后通过硼氢化钠的还原作用从式XIII的α-氯-N，N-二甲基-乙酰胺衍生物上将氯去除，得到所需的式I化合物。 该方法的缺陷是式XI化合物N，N-二甲基-2，2-二甲氧基-乙酰胺只能在特殊设备辅助下才能制备，无法以工业化规模生产，而且式XI的化合物对痕量的水和酸敏感。式XI化合物的难以得到及其对水和酸的敏感性使得该方法很难用于工业化规模生产。专利技术概述本专利技术的目的在于消除已知制备方法中的缺点，提供一个制备高纯度唑吡坦的简单方法，也适用于工业化规模生产。本专利技术的方法达到了上述目的。根据本专利技术的一个方面，提供了制备式I的6-甲基-2-(4-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-(N，N-二甲基-乙酰胺)及其可药用酸加成盐的方法，其包括将通式II的酯 (其中R是低级烷基或苯基低级烷基)在极性质子或非质子溶剂中与二甲胺反应，如果需要，还可以把所得的式I化合物转化成可药用酸加成盐。根据本专利技术的另一个方面，提供了通式II的新的酯(其中R是除乙基外的低级烷基或苯基低级烷基)及其可药用酸加成盐。根据本专利技术的另一个方面，提供了通式II的结晶化合物及其可药用酸加成盐(其中R代表低级烷基或苯基低级烷基)。根据本专利技术的另一个方面，提供了一种制备通式II的酯的方法(其中R是低级烷基或苯基低级烷基)，其包括将式VIII的乙酸衍生物酯化。专利技术详述本专利技术基于这样一种认识纯净、无污染的式I化合物可以用现有技术从未描述过的通式II的新化合物通过适于工业化规模生产的方法来制备。术语“低级烷基”是指含1-6个碳原子的直链或支链烷基基团(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。术语“苯基低级烷基”指被一个或两个苯基基团(如苄基、β-苯乙基，β，β-二苯乙基等)取代的如上定义的低级烷基。根据本专利技术的方法的优选实现形式，用通式II的化合物作为原材料，其中R是甲基、乙基、异丙基或苄基。该反应可以在极性质子或非质子溶剂中进行。极性质子溶剂优选使用低级链烷醇(如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或正丁醇)。非质子溶剂优选使用乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜或六甲基磷酸二胺。优选使用甲醇、乙醇、异丙醇或乙腈作为反应介质。反应可在5-50℃进行，优选在室温下进行。可以优选先将反应物二甲基胺吸收于用作为反应介质的溶剂中，然后再向所得溶液中加入通式II的酯。可用十分简单的方法处理反应混合物。所需的式I化合物以结晶形式从溶液中沉淀，并易于通过过滤或离心方法分离。根据本专利技术的方法的特别优选的实现形式，反应可如下进行将式I化合物过滤后，用母碱液吸收气态二甲胺，使得母碱液中未反应的式II化合物转化为所需的式I化合物。二甲胺气体在低温下被吸收，优选在-10℃和+10℃之间。第二次收获的式I化合物的纯度和第一次收获产物的一样。所得式I化合物可以转化为可药用的酸加成盐。对于盐的形成，可以使用可药用的无机酸(如盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸和硫酸等)和有机酸(如酒石酸、琥珀酸、马来酸、延胡索酸、乳酸、对甲苯磺酸等)。盐的形成按本身已知的方法进行，如将用有机溶剂配制的相应酸溶液加入到式I化合物和有机溶剂的溶液中。优选制备式I化合物的酒石酸盐。本专利技术的方法有以下优点——该方法可以简单并优选地进行；——不需要昂贵或特殊的设备； ——不使用难以操作和/或有毒的原材料和反应物；——反应产物和母碱液对环境无害；——不需要热能；——易于分离纯的所需式I化合物。绝大多数的通式II的原材料都是新的。在医学化学杂志(J.Med.Chem.)40，3109(1997)中公开了一种制备通式II化合物的一般方法，其中R为乙基。根据该方法，将2-氨基-5-甲基-吡啶与相应的溴酮酯环化缩合，生成油状的乙基-[6-甲基-2-(4-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]乙酸酯，收率为10％。文中没有公开适于鉴定的化合物的物理-化学常数。另一方面，用本专利技术方法制备的通式II的化合物(其中R为乙基)是结晶物(参见实施例4)。以下的通式II化合物可优选用于本专利技术的方法中甲基-[6-甲基-2-(4-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]乙酸酯；乙基-[6-甲基-2-(4-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]乙酸酯；异丙基-[6-甲基-2-(4-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]乙酸酯；和苄基-[6-甲基-2-(4-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]乙酸酯。通式II化合物可用本身已知的方法制备。根据一种方法，用式XIV的醇酯化通式VIII的乙酸衍生物。ROH XIV(其中R定义同上)。该反应可以优选通过使用过量的通式XIV的醇进行，此时醇既是反应物也是溶剂。该反应在酸性催化剂的存在下进行，优选盐酸、浓硫酸或对甲苯磺酸。该反应可以在20℃到反应混合物沸点之间的温度下进行；优选沸点。作为反应介质也可以用不可与水混溶的芳香烃或氯化烃(例如甲苯或氯仿)，在这种情况下，反应中形成的水可以和溶剂一起用共沸蒸馏的方法除去，该反应在酸性催化剂的存在下进行。通式II的化合物按已知的方法从反应混合本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式Ⅰ的６－甲基－２－（４－甲基－苯基）－咪唑并［１，２－ａ］嘧啶－３－（Ｎ，Ｎ－二甲基－乙酰胺）及其可药用的酸加成盐的方法，＊＊＊Ⅰ其包括在极性质子或非质子溶剂中将通式Ⅱ的酯（其中Ｒ是低级烷基或苯基低级烷基）＊＊＊Ⅱ与二甲基胺反应，如果需要，将所得的式Ⅰ化合物转化为可药用的酸加成盐。

【技术特征摘要】
HU 1999-11-22 P9904379;HU 1999-11-22 P99043771.制备式I的6-甲基-2-(4-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-(N，N-二甲基-乙酰胺)及其可药用的酸加成盐的方法， 其包括在极性质子或非质子溶剂中将通式II的酯(其中R是低级烷基或苯基低级烷基) 与二甲基胺反应，如果需要，将所得的式I化合物转化为可药用的酸加成盐。2.根据权利要求1的方法，其包括用通式II化合物作为原材料，其中R是甲基、乙基、异丙基或苄基。3.根据权利要求1或2的方法，其包括反应在5-50℃下进行。4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其包括反应在甲醇、乙醇、异丙醇或乙腈中进行。5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其包括从反应混合物中分离通式I化合物，将二甲胺加入到母碱液中，并从母碱液中回收所得的通式I化合物。6.通式II的酯(其中R代表除乙基外的...

【专利技术属性】
技术研发人员：L庞格，J雷特，G斯米格，P汤普，V霍夫曼费克特，E里沃，L康茨，G维里茨凯尼多纳斯，K纳吉，
申请(专利权)人：埃吉斯药物工厂，
类型：发明
国别省市：HU[匈牙利]