用于软组织扩增的可注射型空隙填充剂制造技术

本发明专利技术教导了微孔的、可注射的、柔弹性的、可完全再吸收的、基于纤维蛋白的组合物，其用作软组织内腔和空隙填充剂。本发明专利技术的组合物表现出的物理特征，诸如机械性质，通常在弹性体和机械稳定性方面被观察到的，优于单独的纤维蛋白。本发明专利技术组合物的多种性质可以通过调节被包含在空隙填充剂组合物中的粒子的类型和含量以及增塑剂的类型和含量进行精细调节和改变。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术一般地涉及微孔的、可注射的、柔弹性的、可完全再吸收 的、基于纤维蛋白的组合物，其用作软组织内腔和空隙填充剂。本申 请的组合物表现出的物理特征，诸如机械性质，通常在弹性体和机械 稳定性方面被观察到的，优于单独的纤维蛋白。根据本专利技术的教导， 通过调节在所述空隙填充剂组合物中所包含的粒子的类型和含量以及 增塑剂的类型和含量，可以有效地精细调节所述空隙填充剂的多种性 质。专利技术概述本专利技术的纤维蛋白组合物是天然生物材料。其是可灭菌的(stehlizable)并具有低的潜在毒性。其易于使用并且流变学允许进行注 射和用于可能的具有最小侵入性的治疗的情况。纤维蛋白改性剂(增塑 剂)和/或粒子组分的改变可允许精细控制吸水、溶胀、降解和生物活性 分子的释放。另外，本专利技术是完全可再吸收。其放热量很小，并且表 现出弹性体力学行为，使得其在机械性方面优于单独的纤维蛋白。观察到，在纤维蛋白原凝固物中合并碘化造影剂和磷酸钙粒子(最 大20(^m)产生新的完全不同的材料。在这之后，鉴定了许多的纤维蛋 白增塑剂和可供选择的粒子，并且组合物的使用随后也被扩大到包括 硬组织空隙的其它适应症。本专利技术试图将经过改性的纤维蛋白组合物的可能的适应症扩大到 包括软组织适应症。这些包括但不限于部分或完全闭锁，扩增或填充 软组织内腔和空隙。内腔被认为是管状结构诸如维管结构、生殖道和 胃肠道的空腔体积。空隙被认为包括病变，裂隙，瘘和憩室(diverticulae)。这些空隙可以是生理性结果，或者是感染、手术、囊肿、 肿瘤除去或跌打损伤或软组织重建的结果。附图说明图1显示荧光素从不含增塑剂的纤维蛋白凝固物的释放和从含碘 克沙醇或甘油的纤维蛋白凝固物的释放；图2显示了材料的弹性和具有不同浓度的造影剂的凝固物的粘度 的改变；和图3显示包含作为增塑剂的碘克沙醇和增加量的钙盐的组合物的 流变学数据。专利技术详述本专利技术一般地涉及用于可注射型软组织空隙填充剂组合物的多组 分体系，其包括包括纤维蛋白原的组分(a);包括凝血酶的组分(b); 包括至少一种增塑剂的组分(C);和包括直径为约200微米或更低的粒子的组分(d)。如上所述的用于可注射型软组织空隙填充剂组合物的多组分体系 还可包括任何其它的适于扩增、加强、支撑、修复、重建、痊愈、闭 锁或充填软组织的组分，诸如生长因子，化疗剂或药理学试剂，生物 活性剂，硬化化合物和/或粘合剂化合物和矿物质添加剂。这些化合物可被包含在本专利技术的多组分体系的组分(a)-(d)的任一项中，或者可作为 额外的组分被包括。根据本专利技术的一个实施例，上述的多组分体系的纤维蛋白原组分 (a)还可包括一种或多种细胞外基质蛋白，例如，粘连蛋白，细胞相关 蛋白，其它血浆由来蛋白例如凝血因子XIII(FXm)和蛋白酶和蛋白酶抑 制剂，及其混合物。本专利技术的纤维蛋白原溶液还可包括任何添加剂，这些添加剂在现有技术和/或市售的纤维蛋白原组合物例如市售的纤维 蛋白原溶液中被包括在内。术语纤维蛋白原不仅包括纤维蛋白原本身，而且包括任何凝固物形成物质，诸如纤维蛋白原的凝固物形成衍生物，诸如fibrini。在多组分体系的组分(a)中纤维蛋白原的量为例如约10mg/ml到约 200mg/ml，诸如约30mg/ml到约150mg/ml，或约75mg/ml到约 115mg/ml。本专利技术的多组分体系的凝血酶组分(b)还可包括本领域已知的另外 的化合物以及组分(c)和组分(d)之一或二者，特别是增塑剂组分(c)。关 于凝血酶的用量没有特别限制。在本专利技术的一个实施例中，在所述凝 血酶组分(b)中凝血酶的量为使得其在最终凝固的组合物中为至少约1 IU/ml，诸如约30IU/ml。术语凝血酶不仅包括凝血酶本身，而且包括用于组分(a)的任 何胶凝诱导剂或凝固诱导剂，例如，生理学可接受的碱性缓冲液体系。本文使用的术语增塑剂包括用于改变最终凝固的组合物的性 质例如粘度、弹性体行为或机械稳定性的任何适当的物质。在本专利技术 的一个实施方案中，上述的多组分体系的增塑剂具有低的重量克分子 渗透压浓度并且允许纤维蛋白组装在适当的程度进行。在本专利技术的一个实施例中，本专利技术多组分体系的适当的增塑剂包 括至少一种生物可降解的水溶性有机化合物。本文使用的表述生物 可降解的水溶性有机化合物还包括在生物环境中可以降解并且至少 充分地溶于在例如约1(TC到约4(TC的水中的所有化合物。术语生物 可降解的还被认为包括不被降解但是例如通过排泄途径进行生物消 除的增塑剂。说明书第4/15页上述的多组分体系的增塑剂的实例选自水溶性造影剂，聚乙二醇，多元醇诸如甘油(及其衍生物(anddehvatesof))，单糖、二糖、三糖 和多糖，及其任何组合。在本专利技术的一个实施例中，本专利技术的多组分体系的适当的造影剂 包括至少一种含碘的有机化合物。在本专利技术的另一个实施例中，可以 使用包含稀土元素诸如钆的有机化合物。本文使用的术语含碘的有机化合物包括包含至少一个经过物 理结合或化学结合的(例如共价结合的或配位结合的)碘原子和/或碘 离子的所有化合物。该相同定义加以必要的变更适用于上述的包含稀 土元素的有机化合物。造影剂的实例包括但不限于泛影酸钠(葡甲胺)，碘的可，碘克沙醇， 碘拉醇，碘骨胺(iogulamide)，碘海醇，碘美普尔，碘帕醇，碘普胺， 碘曲伦，碘佛醇，碘格雷(ioxaglate)和室椎影methzamide)，及其混合物。根据本专利技术的一个实施例，在组分(c)中的增塑剂的量为使得其在 最终凝固的组合物中为约10到约80% w/v，诸如约15到约60% w/v， 或约20到约40% w/v。术语粒子包括任何类型的颗粒形状或已知的形状，例如，球 形，角形或中空的。在本专利技术的一个实施方案中，本专利技术的多组分体系的粒子是生物 可降解的和/或生物相容的，无毒的，不溶于水的，无机的和/或有机的。 粒子包括例如选自以下的物质钙盐诸如磷酸三钙，a-磷酸三钙，(3-磷酸三钙，磷酸钙，磷酸钙的多晶型物，羟基磷灰石，碳酸钙，硫酸 钙，聚合物化合物诸如聚丙交酯(polyactide)，聚乙交酯(polyglycolide)，聚己酸内酯，聚三亚甲基碳酸酯，聚乙二醇及其无规或有序的共聚物， 生物可降解的或生物相容的玻璃和陶瓷，及其任何组合。在一个实施例中，粒子选自磷酸三钙，a-磷酸三钙，p-磷酸三钙和磷酸钙，及其混 合物，具有的Ca/P比为约1.5约2。本专利技术的粒子还包括本领域已知 的、要在组分(d)的含义范围内被使用的所有市售的化合物和/或混合 物。根据另一个实施例，本专利技术的多组分体系的所述粒子具有小于约 100微米的直径，例如，小于约50微米的直径。在本专利技术的一个具体 实施例中，在组分(d)中的粒子的量相对于最终凝固的组合物为1到约 50% w/w，诸如约10到约45% w/w，或约30到约40% w/w。根据本专利技术的一个实施方案，在上述的多组分体系的组分(a)中的 纤维蛋白原的量为约10到约200mg/ml，在组分(b)中的凝血酶的量为 使得其在最终凝固的组合物中为至少约1IU/ml，在组分(c)中的增塑剂 的量为使得其在最终凝固的组合物中为约10到约80% w/v，和在组分 (d)中的粒子的量相对于最终凝固的组合物为约1到约50%w/本文档来自技高网...

【技术保护点】
用作软组织内腔或空隙填充剂的组合物，所述组合物包含纤维蛋白原、凝血酶、至少一种增塑剂和平均直径为．０１－２００微米或更低的微粒子。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-3-26 60/920,0431.用作软组织内腔或空隙填充剂的组合物，所述组合物包含纤维蛋白原、凝血酶、至少一种增塑剂和平均直径为.01-200微米或更低的微粒子。2. 权利要求l的组合物，其中微粒子是含钙的微粒子。3. 权利要求1或2的组合物，还包含X-射线造影剂。4. 权利要求1或2的组合物，还包括选自X-射线造影剂、CT造 影剂和MRI造影剂的造影剂。5. 权利要求l、 2、 3或4的组合物，还包括选自生长因子，化疗 剂，药理学试剂和生物活性剂的另外的组分，诸如选自以下的可溶于 水和可溶于有机溶剂的抗生素氨基糖苷类，碳头孢烯类，碳青霉烯 类，头孢菌素类，糖肽类，大环内酯类，单环内酰胺类，青霉素类， 多肽类，磺酰胺类和四环素类，和粒状/胶性银或铋硫醇；选自以下的 生长因子和生物活性剂表皮生长因子(EGF)，转化生长因子 -a(TGF-[a])，转化生长因子-(3(TGF-[P])，人内皮细胞生长因子(ECGF)， 粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，骨形态发生蛋白(BMP)，神 经生长因子(NGF)，血管内皮细胞生长因子(VEGF)，成纤维细胞生长因 子(FGF)，胰岛素样生长因子(IGF)，和/或血小板衍生生长因子(PDGF); 选自以下的治疗剂细胞毒素，抗体，镇痛药，抗凝血药，抗炎化合 物，抗微生物组合物，细胞因子，干扰素，激素，脂类，去矿化骨蛋 白，软骨诱导因子，低聚核苷酸，聚合物，多糖，多肽，蛋白酶抑制 剂，血管收縮剂，血管扩张剂，维生素和矿物质，血管活性剂，神经 活性剂，麻醉药，肌肉松弛药，甾族化合物，抗凝血药，抗炎药，抗 增殖药，抗溃疡药，抗病毒药，免疫调节剂，胞毒剂，预防剂，抗原 和抗体。6. 权利要求1和5的组合物，其中另外的组分可被包含在纤维蛋 白原、凝血酶、增塑剂或微粒子中。7. 权利要求l的组合物，其中纤维蛋白原组分包含一种或多种选自以下的蛋白粘连蛋白，细胞相关蛋白和血浆由来蛋白。8. 权利要求l的组合物，其中纤维蛋白原组分包含至少一种...

【专利技术属性】
技术研发人员：约翰J巴里，安德烈亚斯格斯尔，海因茨居勒，莫尼卡曼戈尔德，梅利塔比尔班，
申请(专利权)人：巴克斯特国际公司，巴克斯特医疗保健股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]