包含　（　Ｒ　）　－螺　［　１　－氮杂二环　［　２　．　２　．　２　］辛烷　－　３　，　２’　（　３’　Ｈ　）　－呋喃并　［　２　，　３　－　ｂ　］吡啶　］　（　Ａ　Ｚ　Ｄ０　３　２　８　）的组合物及制造技术

本发明专利技术提供包含（Ｒ）－螺［１－氮杂二环［２．２．２］辛烷－３，２＇（３＇Ｈ）－呋喃并［２，３－ｂ］吡啶］的药物组合物及其用于治疗患有精神分裂症、阿耳茨海默氏病和其它认知功能受损的患者的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供治疗某些神经病症(neurologic conditions),某些精神病症 (psychiatric conditions)禾口患者i人头口功能受损(impaired cognitive function)的其它病症的药物组合物和方法。
技术介绍
损害正常认知功能的疾病包括精神病(psychiatric disease)如精神分裂症 和神经变性疾病(神经组织退化疾病)如阿耳茨海默氏病(Alzheimer's disease),这些疾病影响患者及其家庭，产生巨大的社会和个人痛苦、苦恼 及经济负担。神经元烟;成受体a7亚型(a7 NNR)被^人为是有效治疗产生认知缺损 (cognitive impairment)的数种疾病的潜在标靶。例如，阿耳茨海默氏病(AD) 是一种总是致命的神经变性疾病，其特征为记忆、学习能力、物体鉴别的 不断损害，定向障碍和语言能力减弱。AD患者的神经变性的特征为合成并 释放神经递质乙酰胆碱(ACh)的基底前脑中神经元的不断减少。乙酰胆碱酯 酶(AChE)通过乙酰胆碱的水解来终止胆石成能神经传递，以及用乙酰胆石咸酯 酶抑制剂(AChEI)处理，这有可能通过延长胆碱能神经传递，对AD患者提 供了适中的认知功能症状改进。因此，对相对于AChEI药物具有改进的且 更持续症状疗效以及改进的耐受性的药物存在巨大的医药需求。目前广泛 假定，各种胆碱能受体，包括a7 NNRs的直接作用激动剂，可能修复损失 的胆碱能受体信号，因此代表了优于AChEI的有吸引力的潜在治疗剂。这 些药物将预期提高生活质量和减少护理者的负担。精神分裂症的特征为认知缺陷(工作记忆、计划的损伤，注意力缺陷) 及所i胃的阳'性症^犬(positive symptom)(幻觉(hallucination)、妄想(delusion)、 思维紊乱(disordered thought) 、 3文意(hostility))和阴性症状(negativesymptom)(感情迟钝(blunted affect)、社交回避(social withdrawal),情感不协 调(poorrapport))。认知状态，非阳性症状或阴性症状，与功能恢复(fonctional outcome)相关。可用的典型和非典型抗精神病药仅对阳性症状具有有效控制作用。大量的临床和临床前研究表明精神分裂症的认知缺陷(cognitive deficits in schizophrenia, CDS)始终如一地与背外侧前额皮质(dorsolateral prefrontal cortex, dlPFC)机能障碍有关。前额皮质中伽玛氨基丁酸(GABA),谷氨酸和 多巴胺神经传递的机能障碍代表了精神分裂症中的皮质功能障碍和认知缺 损的主要理论假设。激活谷氨酸，伽玛氨基丁酸，多巴胺的神经传递以影 响前额皮质中突触的可塑性，形成网状活性，对精神分裂症的认知领域损 伤有帮助，这可能使患有精神分裂症的患者背外侧前额皮质功能正常化， 进而使认知工作的表现正常化，全面改善认知功能，促使这些患者回归社 会。目前对提高阿耳茨海默氏病患者认知功能的药物有很大的医药需求。 目前广泛假定，各种胆碱能受体(包括a7NNRs)的直接作用激动剂，能使背 外侧前额皮质中谷氨酸、伽玛氨基丁酸和多巴胺的功能正常化，因此代表 了治疗阿耳茨海默氏病中认知缺损的有吸引力的潜在治疗剂。神经元烟碱受体a7亚型(a7NNR)是主要神经递质系统、突触可塑性、 学习和记忆中突触异源受体调节中所牵涉的配体门控离子通道。AZD0328 是有效的、选择性的a7受体激动剂，其能通过激活a7受体来调节海马和 皮质的伽玛氨基丁酸、谷氨酸和多巴胺的神经递质传递。我们发现当将具有下述结构式的(R)-螺[1 -氮杂二环[2.2.2]辛烷 -3,2'(3'H)-呋喃并[2,3-b]吡啶](AZD0328或AZD0328)对大鼠、小鼠和恒河猴 (rhesus monkey)以低于0.1mg/kg(毫克/公斤动物体重)的特定剂量给予时，能 提高一些认知测试的表现。因此，当给予约0.0005mg至约2.0mg的所述化合物时，所述化合物緩解了 患有阿耳茨海默氏病的患者中所观测到的记忆丧失(memory loss)和认知缺
技术实现思路
乏(cognitive deficiencies),从而用于治疗注意力缺乏/多动症(ADHD)、治疗 患有精神分裂症患者的认知功能障碍或治疗认知功能障碍，和/或所述化合物为现有抗精神病疗法提供了辅助药物从而减轻了患有精神分裂症的患者 的认知缺陷。之前，AZD0328曾被描述为a7激动剂，如在美国专利6,110,914和其 世界专利中。在广泛使用的认知功能障碍模型中，使用穹隆伞切断大鼠 (fimbria fornix transected rats)刺激以进4亍延迟位置不匹酉己(delayed non-match to position)或j氐响应率的差速'l生增强(Differential Reinforcement of Low Rates ofResponding)任务，在这些模型中，lmg/kg的激动剂量或更高的AZD0328 有效地补偿了这些动物的乙酰胆碱缺乏。这些剂量与AZD0328在体内作为 (x7受体激动剂作用的血药浓度有关。然而，低浓度在这些模型系统中是无 效的。现在我们发现亚激动浓度(subagonistic concentrations)的AZD0328在多 动物模型中引起了认知的改善。通过不同物种和通过试验测得的有效浓度 也有变化。例如，在对恒河侯Ocaca ww/a/to)进行的空间工作记忆任务中， 0.00048至0.016mg/kg的AZD0328剂量，引起了表现的持续提高，而更高 剂量或更低剂量都表现为无效或短暂的损伤。对小鼠(mz^ m^cw/w力进行的 新物体再鉴别(Novel Object Recognition, NOR)事件记忆任务，0.00178至 1.78mg/kg的AZD0328剂量使表现有所提高。对大鼠(ram^ orveg/cw力获得 延迟食物奖励的动作响应，0.001至1.8mg/kg量的AZD0328剂量引起表现 的提高，而更高剂量或更低剂量都无效。这些研究放到一起，说明了非常低剂量的AZD0328出乎意料地提高了 认知，并表明这样的低剂量会对治疗人类认知缺损患者有效。虽然不希望被理论限制，这种AZD0328以远低于激活a7受体浓度的 浓度能增强认知的发现，表明了这种作用是由新机理介导的。这里描述的低剂量的AZD0328被期望能在阿耳茨海默氏病的治疗、注 意力缺陷/多动症(ADHD)的治疗、以及对患有精神分裂症患者的认知功能障 碍的治疗或认知功能障碍的治疗中提高认知。因此，我们^是供药物组合物和治疗神经病症、^r神病症以及其它认知 功能损伤的方法。这些方法包括给予总剂量为约0.0005-2mg(假定患者体重 60-100公斤，提供约0.00005-0.033mg/kg)的AZD0328,或更进一步的，0.025-0.68mg(假定患者体重60-100公斤，提供约0.00025-0.0113mg/kg)。这 些方法还包括给予一定剂量的A本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗患有神经病症或精神病症的患者的方法，所述方法包括：　向有此需要的患者给予约０．０００５毫克至约２．０毫克范围内的至少一个治疗有效剂量的（Ｒ）－螺［１－氮杂二环［２．２．２］辛烷－３，２’（３’Ｈ）－呋喃并［２，３－ｂ］吡啶］。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-3-19 60/895,5041.一种治疗患有神经病症或精神病症的患者的方法，所述方法包括向有此需要的患者给予约0.0005毫克至约2.0毫克范围内的至少一个治疗有效剂量的(R)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]。2. 根据权利要求1的方法，其中所述神经病症或精神病症选自阿耳茨 海默氏病、注意力缺陷/多动症(ADHD)、与精神分裂症相关的认知功能障碍， 或认知功能障碍。3. 根据权利要求2的方法，所述方法緩解所述患者的记忆丧失或认知缺乏。4. 一种緩解患有阿耳茨海默氏病、注意力缺陷/多动症(ADHD)、与精 神分裂症相关的认知功能障碍，或认知功能障碍的患者的记忆丧失或认知 缺乏的方法，所述方法包括向有此需要的患者给予约0.0005毫克至约2.0毫克范围内的至少一个 治疗有效剂量的(R)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷_3，2'(3'印-呋喃并P3-b]吡 啶]。5. —种改善患有精神分裂症的患者的认知缺陷的方法，所述方法包括 向有此需要的患者给予约0.0005毫克至约2.0毫克范围内的至少一个治疗有效剂量的(R)-螺[l-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3,2'(3'H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]。6. 根据权利要求l、 2、 3、 4或5中任一项的方法，其中所述(R)-螺[l-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3,2'(3'H)-呋喃并[2,3-b]吡啶]的治疗有效剂量足以提供 约0.17至约44纳摩尔之间的Cmax血浆水平。7. 根据权利要求6的方法，其中所述治疗有效剂量足以提供约0.6至 约15纳摩尔之间的Cmax血浆水平。8. —种改善患有精神分裂症的患者的认知缺陷的方法，所述方法包括 鉴别患有精神分裂症的患者；向所述患者给予至少一个治疗有效剂量的(R)-螺[l-氮杂二环[2.2.2]辛 烷-3，2'(3'H)-呋喃并[2,3-b]吡啶];其中所述剂量在约0.0005毫克至约2.0毫克的范围内。9. 根据权利要求8的方法，所述方法还包括 确定改善认知缺陷的持续时间；以足以维持所述认知缺陷的改善的间隔，额外给予治疗有效剂量的(R)-螺[l-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，2'(3'H)-呋喃并[2,3-b]吡啶]。10. 根据权利要求l、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8或9中任一项的方法，其中所述治疗有效剂量选自约0.0005mg至约0.026mg;约0.0261mg至约0.05mg;约0.05lmg至约0.1 mg;约O.llmg至约0.18mg;约0.181mg至约0.25mg;约0.251mg至约0.5mg;约0.51mg至约0.7mg;约0.71mg至约0.85mg;约0.851mg至约lmg;约l.Olmg至约U5mg;约1.151mg至约1.35mg;约1.351mg至约1.45mg;约1.451mg至约1.6mg;约1.61mg至约1.75mg;约1.751mg至约1.87mg;或约1.871mg至约2mg。11. 一种药物组合物，每单位剂量包含约0.0005毫克至约2.0毫克的(R)-螺[l-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3,2'(3'H)-呋喃并[2,3-b]吡啶]和至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。12. 根据权利要求11的药物组合物，包括治疗有效量的(R)-螺[l-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3,2'(3'H)-呋喃并[2,3-b]吡咬]，每单位剂量中所述治疗有效量足以提供约0.17至约44纳摩尔之间的Cmax血浆水平。13. 根据权利要求12的药物组合物，其中所述(R)-螺[l-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，2'(3'H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]的治疗有效剂量足以提供约0.6至约15纳摩尔之间的Cmax血浆水平。14. 约0.0005毫克至约2.0毫克范围内的至少一个治疗有效剂量的(R)-螺[l-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，r(3，H)-呋喃并p，:3-b]吡啶]用于治疗患有神经病症或精神病症的患者的用途。15. 根据权利要求14的用途，其中所述神经病症或精神病症选自阿耳茨海默氏病、注意力缺陷/多动症(ADHD)、与精神分裂症相关的认知功能障碍，或认知功能障碍。16. 根据权利要求15的用途，所述用途緩解所述患者的记忆丧失或认知缺乏。17. 约0.0005毫克至约2.0毫克范围内的至少一个治疗有效剂量的(R)-螺[l-氮杂二环[2.2....

【专利技术属性】
技术研发人员：斯泰西A卡斯特纳，托马斯赫德齐克，唐纳L梅尔，拉迪斯拉夫姆尔泽贾克，蒂莫西皮瑟，杰夫S史密斯，丹维德佐夫斯基，格雷厄姆V威廉姆斯，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，耶鲁大学，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]