用于靶向消除癌症靶向疗法的突变逃逸的组合物和方法技术

本文提供了用于靶向消除针对癌症治疗剂的突变逃逸的组合物和方法。组合物包括与其它癌症治疗剂组合使用的基于酵母的运载体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
—般而言，本专利技术涉及组合物及其与癌症治疗剂组合使用的方法，来实现对突变逃逸的靶向消除。
技术介绍
癌症生物学领域的新发现提供了设计靶向特异性抗癌剂的机会，以及药物开 发中有希望的进展。这些发现使得能够设计出具有针对癌细胞中特定靶标的高选择性 的分子。Segota & Bukowski， Cleveland Clinic J.Med. ，71(7) :551-560(2004)。 例 如，Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼(格列卫(Gleevec))在治疗慢性髓性白血病 (CML)中的成功激发了人们对于这种靶向手段的极大期望。C即deville等人，Nature Reviews, 1 :493-502(2002)。靶向癌症疗法带来了一个关键问题靶标发展出逃逸突变， 最终导致药物抗性。例如，已有报道称，已在最初应答格列卫治疗的患者中发现了突变， 这些突变的结果导致患者对格列卫的进一步治疗没有反应。Gorre等人，Science, 293: 876-880(2001) ;Shah等人，Cancer Cell, 2 :117-125 (2002) ;Branford等人，Blood， 99(9) :3742-3745(2002) ;Deininger等人，Blood，105(7) :2640-263(2005) ;Walz等 人，Critical Reviews inOncology/Hematology 57 :145-164(2006);禾口 Burgess等人， TheScientificWorldJOURNAL，6 :918-930(2006)。类似地，已在非小细胞肺癌(NSCCL)患 者中发现了表皮生长因子受体(EGFR)的突变，其被报道为使得患者对特异性靶向EGFR的 治疗剂(例如吉非替尼(gefitnib)(易瑞沙(Iressa))或埃罗替尼(erlotinib)(特罗凯 (Tarceva)))的作用产生抗性。Kobayashi等人，N. Engl. J. Med. ， 352 (8) :786-792 (2005)。 因此，这些癌症药物的有效性受到逃逸突变出现的显著限制。 因此，至少使随着治疗和/或预防剂的施用而出现的突变体的发生最小化将是理 想的。 引发免疫应答的方法公开在，例如Thyphronitis等人，AnticancerResearch，第 24巻2443-2454(2004)和Plate等人，Journal of Cell Biology,第94巻1069 (2005)。酵 母系统公开在例如，美国专利号5， 830， 463， Stubbs等人，Nature Med. 5 :625-629 (2001); Ui等人，Cancer Research64 :5084-5088 (2004);禾口 Fra證soff等人，Expert Opin. Bio. Ther.第5巻:565-575 (2005)。 本文引用的所有参考文献，包括专利、专利申请和公开文本，都通过引用全文整合 至本文中。专利技术概述 本文提供了用于靶向消除与癌症相关的突变逃逸的组合物和方法。在一个方面， 专利技术提供了在需要其的个体中靶向消除突变逃逸的方法，这是通过向个体施用有效量的靶 向治疗剂和组合物，其中，治疗剂选自酪氨酸激酶抑制剂、Src激酶抑制剂、影响Bcr-Abl 稳定性的活性剂，和在Bcr-Abl的下游信号通路中发挥作用的活性剂，组合物包括一种或多种下列物质(i)包含核酸的酵母运载体，所述核酸编码至少一种与癌症相关的突变多 肽，其包含突变的片段，或模拟物(mimetope) ;(ii)包含至少一种与癌症相关的突变多肽、 其包含突变的片段、或模拟物的酵母运载体；(iii)与至少一种与癌症相关的突变多肽、其 包含突变的片段，或模拟物关联的酵母运载体；(iv)细胞内装载入树突细胞的酵母运载 体，其包含下述核酸，所述核酸编码至少一种与癌症相关的突变多肽、其包含突变的片段、 或模拟物；或者(v)细胞内装载入树突细胞的酵母运载体，和至少一种与癌症相关的突 变多肽，其包含突变的片段，或模拟物，其中，所述突变多肽已知将或已经响应癌症的靶向 治疗和/或预防剂的施用而出现，并具有至少一种特定的突变。在一些方面，靶向治疗剂 是酪氨酸激酶抑制剂。在一个方面，酪氨酸激酶抑制剂是伊马替尼。在另一个方面中，酪 氨酸激酶抑制剂选自伊马替尼、尼罗替尼(nilotinib)、 PD1866326、 PD180970、 AP23464、 BMS-354825、 0N012380、 VX-680和BIRB-796。 在另一个方面，靶向治疗剂是Src激酶抑制剂。在一些实例中，Src激酶抑制剂选 自PD166326、 PD180970、 AP23464、 BMS-354825、 AZM475271、 PP1、 PP2、 AP_23236、 CGP76030 和PD173955。在另一个方面，耙向治疗剂是PKC412或SU11248。在其它方面，耙向治疗剂 影响Bcr-Abl稳定性。在一些实例中，所述活性剂耙向与Bcr-Abl相关的热休克蛋白或其 它伴侣蛋白质。在其它实例中，所述活性剂是格尔德霉素/17-AAG或NVP-LAQ824。 在另一个方面，靶向治疗剂在Bcr-Abl的下游信号通路中发挥作用。在一 些实例中，所述治疗剂选自SCH66336、 BAY_439006、 CI_1040、 LY294002、渥曼青霉素 (wortmannin) 、 0SU_03012、 CCI_779、 Rl 15777、 BMS_214662、 U0126、 PD184352、雷帕霉素 (r即amycin) 、 RADOOl、 CCI-779和AP23573。 专利技术还提供了用于在个体中靶向消除与癌症相关的突变逃逸的试剂盒，其中，所 述突变逃逸已知将或已经响应靶向治疗和/或预防剂的施用而出现，并具有至少一种特定 的突变，并且其中试剂盒包括任一种上述治疗剂的组合物。 专利技术还提供了用于在个体中靶向消除与癌症相关的突变逃逸的试剂盒，其中，所 述突变逃逸已知将或已经响应靶向治疗和/或预防剂的施用而出现，并具有至少一种特定 的突变，并且其中试剂盒包括酵母运载体和至少一种突变多肽，其包含突变的片段，或模拟 物。在一个方面，试剂盒还包括靶向治疗和/或预防剂。在另一个方面，试剂盒还包括用于 试剂盒用途的说明材料。附图的简要说明 附图说明图1描述了抗野生型BCR-ABL白血病(用于对照vs接种疫苗的小鼠)的存活曲 线。 图2描述了抗突变的白血病(用于对照vs接种疫苗的小鼠)的存活曲线。 图3描述了用两种不同的Tarmogen构建体免疫的小鼠的存活曲线GI-10，001(含 有三个逃逸突变的Tarmogen (E255K、T3151和M351T))和GI-IO， 002 (含有一个逃逸突变的 Tarmogen(T315I))。 图4描述了在对照和接种疫苗的小鼠中的白血病细胞计数。小鼠用含有T315I逃 逸突变的Tarmogen接种。Y轴表示GFP阳性细胞的百分比。靠近0的两个空心圆圈表示接 种疫苗的小鼠表现出非常低的白血病细胞负荷。4 图5描述了在不接受疫苗接本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于在需要其的个体中靶向消除突变逃逸的方法，其包括向个体施用有效量的靶向治疗剂和组合物，其中，所述治疗剂选自酪氨酸激酶抑制剂、Ｓｒｃ激酶抑制剂、影响Ｂｃｒ－Ａｂｌ稳定性的活性剂，和在Ｂｃｒ－Ａｂｌ的下游信号通路中发挥作用的活性剂，所述组合物包含下述一种或多种：（ｉ）包含核酸的酵母运载体，所述核酸编码至少一种与癌症相关的突变多肽、其包含突变的片段、或模拟物；（ｉｉ）包含至少一种与癌症相关的突变多肽、其包含突变的片段、或模拟物的酵母运载体；（ｉｉｉ）与至少一种与癌症相关的突变多肽、其包含突变的片段、或模拟物相关联的酵母运载体；（ｉｖ）细胞内装载入树突细胞的酵母运载体，其包含下述核酸，所述核酸编码至少一种与癌症相关的突变多肽、其包含突变的片段、或模拟物；或者（ｖ）细胞内装载入树突细胞的酵母运载体和至少一种与癌症相关的突变多肽，其包含突变的片段、或模拟物，其中，所述突变多肽已知将或已经响应癌症的靶向治疗和／或预防剂的施用而出现，并具有至少一种特定的突变。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-3-19 60/895,689;US 2007-4-9 60/910,796用于在需要其的个体中靶向消除突变逃逸的方法，其包括向个体施用有效量的靶向治疗剂和组合物，其中，所述治疗剂选自酪氨酸激酶抑制剂、Src激酶抑制剂、影响Bcr-Abl稳定性的活性剂，和在Bcr-Abl的下游信号通路中发挥作用的活性剂，所述组合物包含下述一种或多种(i)包含核酸的酵母运载体，所述核酸编码至少一种与癌症相关的突变多肽、其包含突...

【专利技术属性】
技术研发人员：D阿普利安，A弗兰祖索夫，TC罗德尔，
申请(专利权)人：环球免疫公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]