作为缓激肽Ｂ２受体调节剂的８－氧基－喹啉衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的化合物或其药用盐，溶剂合物，或水合物，其中Ａ是具有１－３个杂原子的６－元杂芳基，所述杂原子每个独立地选自Ｎ或Ｏ并且其它的取代基如权利要求中所定义。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为缓激肽B2受体调节剂的8-氧基-喹啉衍生物本专利技术涉及新的8-(杂芳基甲氧基)喹啉化合物、包含其的组合物和所述 化合物的用途。这些化合物用作缓激肽(BK)B2受体的选择性调节剂，并且 因此可用在治疗对BKB2受体调节作用有反应的疾病的药物组合物中。本 专利技术化合物也用于定位BK B2受体的探针和作为BK B2受体结合测定的标 准物。缓激肽(BK)为 一 种血管活性九肽(nonapeptide)， H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH，是由各种血浆酶如激肽释放酶 对激肽原的作用而形成的。在一些方面，它具有一些类似组胺的作用，并 且如组胺一样从微静脉而不是从微动脉中释放。两种类型的BK受体在哺乳动动中被识别为Bl和B2 (Leeb-Lundberg， 争，P/zarmaco/. Wev (药物学综述).2005， 57, 27-77)。由B2受体介导的BK 作用是重要的生理功能，例如，增加血管渗透性、调节炎性反应和疼痛以 及血管活性作用(血管舒张、血管收缩)。这些在B2受体上的作用负责BK 在许多疾病如炎症、心血管疾病、和疼痛中的作用。因此，阻断BK结合于 其B2受体的试剂可抑制或至少缓解致病性事件。许多BK B2受体的肽和非肽拮抗剂已被描述于现有技术。例如，WO 2006/40004、 WO 03/103671、 WO 03/87090、 WO00/23439、 WO 00/50418 、WO 99/64039、 WO 97/41104、 WO 97/28153、 WO 97/07115、 WO 96/ 13485 、EP 0 795 547、 EP 0 796 848、 EP 0 867 432、禾B EP 1 213 289公开了 BK B2 受体拮抗剂的喹啉化合物。鉴于与缓激肽的病理生理水平有关的严重疾病(急性和慢性两者)，仍需 要具有改善性质的高选择性B2受体调节剂。因此，本专利技术涉及的问题是提供高选择性B2受体调节剂，优选地具有 改善的性质。本专利技术涉及的问题通过后附权利要求的主题而予以解决。 在第一个方面中，本专利技术涉及的问题是通过式(I)化合物或其药理学上 可接受的盐、溶剂合物、或水合物而予以解决A是具有1至3个各自独立地选自N或O的杂原子的6-元杂芳基，其中所述6-元杂芳基被2至4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素原子、氧原子、羟基、氰基、氨基、硝基、巯基、烷基、烯基、炔基、 杂垸基、环垸基、杂环烷基、烷基环垸基、杂烷基环垸基、芳基、杂芳基、芳垸基、或杂芳垸基；R5是卤素原子、羟基、氰基、硝基、巯基、烷基、烯基、炔基、或杂 院基；W是任选地被取代的垸基；任选地被取代的烯基；具有1至3个各自 独立地选自N、 0或S的杂原子的5-元杂环烷基，或环垸基，其中所述5-元杂环烷基或环烷基被0至3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自 卤素原子、氧原子、羟基、氰基、氨基、硝基、巯基、垸基、烯基、炔基 、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环垸基、杂烷基环垸基、芳基、杂芳 基、芳烷基、或杂芳烷基；具有1至4个各自独立地选自N、 O或S的杂 原子的5-元杂芳基，其中所述5-元杂芳基被0至3个取代基取代，所述取 代基各自独立地选自卤素原子、氧原子、羟基、氰基、氨基、硝基、巯基 、烷基、烯基、炔基、杂烷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂 芳基；或-S-RIQ;R1Q是具有1至3个各自独立地选自N、O或S的杂原子的5-元杂环烷 基，或环烷基，其中所述5-元杂环垸基或环烷基被0至4个取代基取代，14所述取代基各自独立地选自卤素原子、氧原子、羟基、氰基、氨基、硝基 、巯基、烷基、烯基、炔基、杂垸基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳垸基、或杂芳烷基；或具有1至4个各 自独立地选自N、 0或S的杂原子的5-元杂芳基，其中所述5-元杂芳基被 0至4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素原子、氧原子、羟基 、氰基、氨基、硝基、巯基、垸基、烯基、炔基、杂垸基、环烷基、杂环 烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳垸基、或杂芳烷基R7是氢原子、卤素原子、羟基、氰基、氨基、硝基、垸基、或杂烷基RS是氢原子或卤素原子；和 1117是氢原子或卣素原子。在本专利技术第一方面的实施方案中，所述化合物的杂芳基A包括1至3个氮原子。在本专利技术第一方面的实施方案中，A是其中W是N、 NO或CR9; Y是N、 NO或CR2; Z是N、 NO或CR3;条件是W、 Y或Z中至少一个是N或NO;R1是卤素原子、羟基、氰基、氨基、硝基、巯基、烷基、烯基、炔基 、杂烷基、或杂烷基环烷基；R2是氢原子、羟基、卤素原子、氰基、硝基、巯基、烷基、烯基、炔 基、或杂烷基；R3是氢原子、卤素原子、羟基、氰基、氨基、硝基、巯基、垸基、烯 基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、垸基环烷基、杂垸基环垸基、芳基、杂芳基、芳烷基、或杂芳垸基；w是卤素原子、羟基、氰基、氨基、硝基、巯基、烷基、烯基、炔基 、杂烷基、环垸基、杂环垸基、烷基环烷基、杂垸基环垸基、芳基、杂芳基、芳烷基、或杂芳烷基；和W是氢原子、卤素原子、或CrQ烷基。 在本专利技术第一方面的实施方案中，W是A1、 A2、 A3、 A4、和A5各自独立地选自O、 S、 N、 N-H、 NO、 C、或 C-H;和R和R各自独立地选自氢原子、卤素原子、羟基、氰基、氨基、硝 基、巯基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环垸基 、杂烷基环垸基、芳基、杂芳基、芳烷基、或杂芳烷基。在本专利技术第一方面的实施方案中，W是X5、R1216A'、 A2、 A3、 A4、和A5各自独立地选自O、 S、 N、 N-H、 NO、 C、或 C-H;和R'和1112各自独立地选自氢原子、卤素原子、羟基、氰基、氨基、硝 基、巯基、烷基、烯基、炔基、杂垸基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基 、杂烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、或杂芳烷基。在本专利技术第一方面的实施方案中，W选自杂烷基、杂环烷基、杂烷基环烷基、芳烷基或杂芳烷基； W是CR9;Y是N、 NO或CR2; Z是N、 NO或CR3; 条件是Y或Z中至少一个是N或NO;W是卤素原子、羟基、氰基、-0-。1-<:6烷基或(:1-(:6烷基； W是氢原子、卤素原子、羟基、氰基、-0《1-<:6烷基或(:1-(:6烷基；和W是氢原子、卤素原子、羟基、氰基、氨基、硝基、-o-烷基或垸基。 在本专利技术第一方面的实施方案中，R选自基团-s-Ya-L、-S-Ya-CO-NRaRb 、 -Ya-NRc-CO-NRaRb 、 -Ya-NRc-CO-0-Re 、 -Ya-NRc-CO-Re 、-Ya-0-CO-NRaRb 、 -Ya-CO-NRaRb 、 -Ya-CO-NRcL 、 -0-Ya-CO-NRaRb 、 -Ya-NRc-CO-L、 -Ya-L、 -Ya-0-CO-0-Rc、 -Ya-0-CO-Rc、 -Ya-NRc-S02-NRaRb 、-Ya-S02-NRaRb、或-Ya-NRC-S02-Re，其中Ya是键、C,-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基；Ra是氢原子、C,-Q烷基、C本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物：　＊＊＊　（Ⅰ）　或其药用盐、溶剂合物或水合物，其中　Ａ是具有１至３个各自独立地选自Ｎ或Ｏ的杂原子的６－元杂芳基，其中所述６－元杂芳基被２至４个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素原子、氧原子、羟基、氰基、氨基、 硝基、巯基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、或杂芳烷基；　Ｒ↑［５］是卤素原子、羟基、氰基、硝基、巯基、烷基、烯基、炔基、或杂烷基；　Ｒ↑［６］是任选地被取代的烷基；任选地被取 代的烯基；具有１至３个各自独立地选自Ｎ、Ｏ或Ｓ的杂原子的５－元杂环烷基，或环烷基，其中所述５－元杂环烷基或环烷基被０至３个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素原子、氧原子、羟基、氰基、氨基、硝基、巯基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、或杂芳烷基；具有１至４个各自独立地选自Ｎ、Ｏ或Ｓ的杂原子的５－元杂芳基，其中所述５－元杂芳基被０至３个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素原子、氧原子、羟基、氰基、氨基、硝基、巯基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基；或－Ｓ－Ｒ↑［１０］；　Ｒ↑［１０］是具有１至３个各自独立地选自Ｎ、Ｏ或Ｓ的杂原子的５－元杂环烷基，或环烷基，其中所述５－元杂环烷基或环烷基被０至４个取代基取代，所述 取代基各自独立地选自卤素原子、氧原子、羟基、氰基、氨基、硝基、巯基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、或杂芳烷基；或具有１至４个各自独立地选自Ｎ、Ｏ或Ｓ的杂原子的５－元杂芳基，其中所述５－元杂芳基被０至４个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素原子、氧原子、羟基、氰基、氨基、硝基、巯基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、或杂芳烷基；　Ｒ↑［７］是氢原子、卤素 原子、羟基、氰基、氨基、硝基、烷基、或杂烷基；　Ｒ↑［８］是氢原子或卤素原子；和　Ｒ↑［１７］是氢原子或卤素原子。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2007-3-23 07006089.21.式(I)的化合物或其药用盐、溶剂合物或水合物，其中A是具有1至3个各自独立地选自N或O的杂原子的6-元杂芳基，其中所述6-元杂芳基被2至4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素原子、氧原子、羟基、氰基、氨基、硝基、巯基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、或杂芳烷基；R5是卤素原子、羟基、氰基、硝基、巯基、烷基、烯基、炔基、或杂烷基；R6是任选地被取代的烷基；任选地被取代的烯基；具有1至3个各自独立地选自N、O或S的杂原子的5-元杂环烷基，或环烷基，其中所述5-元杂环烷基或环烷基被0至3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素原子、氧原子、羟基、氰基、氨基、硝基、巯基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、或杂芳烷基；具有1至4个各自独立地选自N、O或S的杂原子的5-元杂芳基，其中所述5-元杂芳基被0至3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素原子、氧原子、羟基、氰基、氨基、硝基、巯基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基；或-S-R10；R10是具有1至3个各自独立地选自N、O或S的杂原子的5-元杂环烷基，或环烷基，其中所述5-元杂环烷基或环烷基被0至4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素原子、氧原子、羟基、氰基、氨基、硝基、巯基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、或杂芳烷基；或具有1至4个各自独立地选自N、O或S的杂原子的5-元杂芳基，其中所述5-元杂芳基被0至4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素原子、氧原子、羟基、氰基、氨基、硝基、巯基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、或杂芳烷基；R7是氢原子、卤素原子、羟基、氰基、氨基、硝基、烷基、或杂烷基；R8是氢原子或卤素原子；和R17是氢原子或卤素原子。2. 根据权利要求1的化合物，其中杂芳基A包含1-3个氮原子。3. 根据权利要求1或2的化合物，其中A是其中W是N、 NO或CR9; Y是N、 NO或CR2; Z是N、 NO或CR3;条件是W、 Y或Z中至少一个是N或NO;W是卤素原子、羟基、氰基、氨基、硝基、巯基、烷基、烯基、炔基 、杂垸基、或杂烷基环烷基；W是氢原子、羟基、卤素原子、氰基、硝基、巯基、垸基、烯基、炔 基、或杂烷基；W是氢原子、卤素原子、羟基、氰基、氨基、硝基、巯基、垸基、烯 基、炔基、杂垸基、环烷基、杂环垸基、烷基环垸基、杂垸基环烷基、芳 基、杂芳基、芳烷基、或杂芳烷基；W是卤素原子、羟基、氰基、氨基、硝基、巯基、烷基、烯基、炔基、杂垸基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂垸基环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、或杂芳垸基；和W是氢原子、卤素原子、或C,-C6烷基。4.根据权利要求1-3任一项的化合物，其中W是<formula>formula see original document page 4</formula>A1、 A2、 A3、 A4、和A5各自独立地选自O、 S、 N、 N-H、 NO、 C、 或C-H;和R和R各自独立地选自氢原子、卤素原子、羟基、氰基、氨基、硝 基、巯基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基 、杂烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳垸基、或杂芳垸基。5.根据权利要求l-3任一项的化合物，其中W是<formula>formula see original document page 4</formula>A1、 A2、 A3、 A4、和A5各自独立地选自O、 S、 N、 N-H、 NO、 C、 或C-H;和R和R'z各自独立地选自氢原子、卣素原子、羟基、氰基、氨基、硝 基、巯基、烷基、烯基、炔基、杂垸基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基 、杂垸基环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、或杂芳烷基。6.根据权利要求3-5任一项的化合物，其中W选自杂垸基、杂环烷基、杂垸基环垸基、芳垸基或杂芳烷基； W是CR9;Y是N、 NO或CR2;Z是N、 NO或CR3;条件是Y或Z中至少一个是N或NO;W是卤素原子、羟基、氰基、-0-d-C6烷基或d-C6垸基；W是氢原子、卤素原子、羟基、氰基、-0《1《6烷基或<:1《6垸基；和W是氢原子、卤素原子、羟基、氰基、氨基、硝基、-O-烷基或烷基。7. 根据权利要求3-6中任一项的化合物，其中W选自基团-S-Ya-L、 -S-Ya-CO-NRaRb、 -Ya-NRc-CO-NRaRb、 -Ya-NRc-CO-ORe、 -Ya-NRc-CO-Re、 -Ya-0-CO-NRaRb 、 -Ya-CO-NRaRb 、 -Ya-CO-NRcL 、 -0-Ya-CO-NRaRb 、 -Ya-NRc-CO-L、 -Ya-L、 -Ya-0-CO-0-Rc、 -Ya-0-CO-Rc、 -Ya-NRc-S02-NRaRb、 -Ya-S02-NRaRb、或-ya-NRe-S02-Re，其中ya是键、d-C6亚烷基、CrC6亚烯基或C2-C6亚炔基；Ra是氢原子、C,-CV烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或连接至Rb以形成 4-至10-元环烷基或杂环烷基；Rb是氢原子、CKV烷基、C2-C6烯基、C2-CV炔基、或与Ra—起形成 4-至10-元环烷基或杂环垸基；Re和Re各自独立地选自氢原子、任选地被取代的d-C6烷基、任选地 被取代的C2-C6烯基、或任选地被取代的CVC6炔基；和L是环烷基、杂环烷基、烷基环垸基、杂烷基环垸基、芳基、任选地被取代的杂芳基、芳垸基、或杂芳垸基。8. 根据权利要求3-7中任一项的化合物，其中R4是<formula>formula see original document page 5</formula>其中X是N、 O或CH;Xb是C、 S或S《；XC是N、 O或CH;R如果存在则是d-C6烷基；R如果存在则是d-C6垸基、C2-C6烯基或连接至R15以形成(v) 5-至10-元环烷基；(vi) 5-至10-元杂环烷基；(vii) 5-至10-元杂芳基；或(viii) 6-至10-元芳基；R是烷基、烯基，或连接至R以形成(v) 5-至10-元环垸基；(vi) 5-至10-元杂环烷基；(vii) 5-至10-元杂芳基；或(viii) 6-至10-元芳基；禾口/或 若Ris与R—起形成(v) 4-至10-元环垸基；(vi) 4-至10-元杂环垸基；(vii) 5-至10-元杂芳基；或(viii) 6-至10-元芳基;禾口R是氢、烷基、烯基、芳基、杂芳基或与R15-—起形成(v) 4-至10-元环烷基；(vi) 4-至10-元杂环烷基；(vii) 5-至10-元杂芳基；或(viii) 6-至10-元芳基。9.权利要求3-8中任一项的化合物，其中W是R和RW各自独立地选自氢原子、卤素原子、羟基、氰基、氨基、硝 基、C广C6垸基、-0-(:1-(:6烷基、-CO-NRaRb、或-SOrNRaRb，其中 Ra和Rb各自独立地选自氢原子、或d-CV烷基。10. 根据权利要求1-9中任一项的化合物，其中R5是卤素原子，氰基或C广C6焼基o11. 根据权利要求l-10中任一项的化合物，其中R7、 R8、和R各自独立 地选自H或F。12. 根据权利要求1-11中任一项的化合物，其中RS是甲基或乙基。13. 根据权利要求1-12中任一项的化合物，其中W选自下述基团<formula>formula see original document page 7</formula>14.根据权利要求3-n中任一项的化合物，其中Ri是甲基、Cl、 F、 CN、或0-CH3;W是CH;Y是N、 NO、 CH、 C-CH3、 C-OH、或C-OCH3; Z是N、 NO、 CH、 C-CH3、 C-OH、或C-OCH3;并且条件是Y或Z中至少一个是N或NO。15.根据权利要求3-14中任一项的化合物，其中W是R是氢原子或甲基；R2o是Cl、 F、氰基、或CF3;且R21是氢原子或F。16. 根据权利要求1-15中任一项的化合物，其中R RS和R17是H。17. 根据权利要求1-16中任一项的化合物或其盐，其中所述化合物在标准 体外BKB2受体介导的测定中显示的ICs。为500 nM或更小。18. 化合物，优选地根据权利要求1-17中任一项的化合物，其是 1-{3-[4-(5-氯-噻唑-4-基)-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基]-4-甲基-口比啶-2-基甲 基卜3-三氟甲基-lH-吡啶-2-酮，·1-{4-氯-3-[4-(5-氯-噻唑-4-基)-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基]-6-甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯托夫吉布森，托马斯特拉德勒，卡斯滕施纳特鲍曼，约亨斐弗尔，埃尔茨洛卡尔迪，迪尔克沙恩，马蒂亚斯帕施克，乌尔夫赖默，乌韦里什泰，杰德胡梅尔，优瑞奇赖内克，
申请(专利权)人：捷瑞尼股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]