包含四环素类的抗炎组合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及通过将四环素化合物与有效的四环素吸收抑制剂（例如多价金属）一起给药而用于治疗各种炎症性病症的改进的方法。还教导了用于所述方法的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】第l/37页包含四环素类的抗炎组合物及其用途
技术介绍
本申请与2007年3月23日提交的美国临时专利申请 60/896， 564有关并要求其优先权，所述申请被并入本文作为参考。炎症是对损伤、毒素、瘤形成或微生物侵入的局部化响应， 其特征在于包括发红、发热、肿胀和疼痛在内的症状。炎症包括细胞、 渗出和分子组分。细胞組分涉及从血管运动到发炎的组织中的白细胞。 渗出组分涉及包含蛋白质例如纤维蛋白、细胞因子和抗体的流体的移 动。分子组分包括多个系列的分子，包括细胞因子、前列腺素、 一氧 化氮、免疫球蛋白、和细胞粘着分子。分子水平的炎症症状包括1) 细胞组分和代谢物的变化，包括离子通道、细胞因子、趋化因子、受 体、细胞粘着分子、固有的结合分子、转录因子、和包括一氧化氮在 内的信号转导分子；和2)循环中炎症性标记物的水平升高，包括白 细胞、红细胞沉降率、C反应蛋白、类风湿因子、免疫球蛋白E、和包 括肿瘤坏死因子ot和白细胞介素6在内的细胞因子。过度的炎症或长的炎性过程可以引起相关器官的炎症性紊 乱和功能异常。炎症性紊乱包括多种疾病糖尿病、肥胖症、动脉粥 样硬化、病毒病、白内障、再灌注损伤、癌症和肉状瘤病；感染后的 脑膜炎和风湿热；风湿病，包括系统性红斑狼疮、骨关节炎、类风湿 性关节炎；皮肤炎症性病症，包括各种形式的痤疮和红斑痤疮；和肠 炎症性病症，包括肠易激综合征和克罗恩氏病。在这些各种疾病过程 中的炎症性响应的向心性使得其调节是预防、控制或医治人类疾病中 的主要因素。由Gallin等人，(1999)出版的对炎症的全面综述以及在5以下参考文献中的炎症的另外的实例被并入本文用于进一步定义炎症和炎症性病症Hansson， 2005; Wellen， 2005; Karin， 2005; Popovic, 2005;美国专利5，919， 775和7, 122, 578;和US公布的专利申请 2005/0164993和2006/0194773。另外，现在有广泛的证据证明，中枢 神经系统(CNS)内的炎症促进许多急性和慢性的变性病症，并且可能促 进某些精神病学疾病。与炎症有关的CNS病症和疾病包括癲痫症、脑 外伤、多发性硬化、帕金森氏病和阿尔茨海默氏病(Lucas， 2006)。炎症的发病机理涉及在发炎位置产生促炎细胞因子。促炎 细胞因子的产生可以由局部损伤、由代谢过程的局部变化或由细菌和/ 或其它微生物感染而引发(Day， 2005; Golub， 2006)。基于这些观察， 炎症性病症的大多数治疗集中于其中观察到炎性变化的位置或组织。 因此，抗炎药物的给药包括药物的系统和/或局部递送到炎症位置中。 例如，类风湿性关节炎的治疗是基于通过循环将抗炎药物递送到实际 上出现炎症的患病位置(Gallin， 1999)。另外，药物的局部递送用于 治疗炎症。例如，局部给药用于治疗皮肤炎症性病症，例如红斑痤疮 和痤疮(美国专利7， 078， 048)。关节炎是被研究最多的炎症性病症。尽管有大量的研究， 但是促进该病症发病机理的确切机制仍基本上是未知的。普遍接受的 是，与白细胞合作的特化白细胞和细胞与各种形式关节炎的发病机理 和治疗有关。炎性细胞和促炎性分子的越来越长的列表包括各种T细 胞、B细胞、抗原递呈细胞，包括树突状细胞和促炎性细胞因子的广 泛列表例如TNFct和IL-1。这个列表的新近的成员是白细胞介素 IL-32，其涉及类风湿性关节炎的发病机理(Joosten， 2006)。用于治疗炎症性病症的药理学试剂包括甾体和非齒体化合 物。本专利技术中使用的药理学试剂四环素属于非甾体类。四环素类形成独特的抗生素类别，对细菌和哺乳动物细胞 具有多效性活性。四环素可作为天然产物、四环素半合成化合物和化 学子务饰的四环素(Chopra, 2001、美国专利7， 008， 631、美国公布的专 利申请2006/0194773)得到。最通常使用的四环素类是天然的(四环素 和土霉素)、和半合成的(多西环素和米诺环素)。合成的四环素类化合 物是在结构上与抗生素四环素有关，但是其抗生素活性基本上或完全 地被消除。在抗微生物作用方面，四环素类作为广镨抗菌素在核糖体 水平抑制细菌蛋白合成。引起细菌菌抹生长抑制的四环素类的最小抑 菌浓度(MIC)典型地为0.1jag/ml -32pg/ml。 Petersen等人(1999) 报道说四环素对于包括大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和沙门氏菌在内的 多个菌株的最小抑菌浓度为0. 12ng/ml到32jig/ml的范围，而米诺 环素为0. 06jag/ml-32jag/ml，取决于菌林敏感性。Webster等人(1982) 报道了对于痤疮丙酸杆菌(Propionobacterium)的敏感性和不敏感性 菌林的MIC分别为四环素为0.6 pg/ml和5-10 |ig/ml,米诺环素为 0. 3ug/ml和5Mg/ml。 Agwuch， 2006报道了多西环素在人类中的抗 菌MICs。为0. l-25jag/ml的范围。四环素类的抗微生物作用显著地受到钾和镁的抑制。 D'Amato(1975)报道了四环素对于假单胞细菌属的MIC在2. 1 mM4丐盐 或1.4mM镁盐的存在下增加达到8倍，在细菌生长培养基中存在所述 两种盐时增加达到32倍。四环素类在哺乳动物系统中的作用包括对炎症、蛋白水解、 血管生成、凋亡和骨代谢的影响(Chopra, 2001; Roberts, 2003; Sapadin， 2006)。四环素类的抗炎作用具有特殊的意义，在于其已经 与关节炎、癌症、哮喘、心血管病症和皮肤病有关。与四环素类的抗 微生物作用相反，这些化合物在哺乳动物细胞中的抗炎作用潜在机制仍是难以捉摸的。实验数据指示，四环素类对于与炎症有关的若干过 程有影响。这些影响中的一些在非常高的四环素类浓度时在体外观察到，例如在〉20iag/ml的水平，这是在标准治疗条件下在血液中不能 达到的水平。典型地，血清中的四环素类峰浓度为2-5jag/ml的范围 (Agwuh， 2006)。尚未确定四环素类的抗炎作用与其抗菌活性的相关程度。 例如，在痤疮的情况中，痤疮丙酸杆菌的存在似乎是与炎性病变的形 成有关且痤疮的成功的抗菌治疗与痤疮丙酸杆菌种群的减少有关。然 而，皮肤上的痤疮丙酸杆菌的密度与炎症的程度和痤疮的严重程度不 相关。另外，在抗生素疗法之后的痤疮丙酸杆菌计数的减少程度与临 床效果不相关。美国专利申请2006/0293290将用米诺环素治疗痤疮的有 效性归因于这种药物的抗菌作用。有人提出，四环素类如下减轻患病位置的炎症抑制吞噬 作用、抑制嗜中性迁移和趋化性、抑制T-淋巴细胞活化、抑制磷脂酶 A2、抑制氧化氮合酶的表达、抑制金属蛋白酶活性、抑制促炎症性细 』包因子分泌物和刺激抗炎细胞因子分泌(Dreno， 2004; Sapadin， 2006; 美国公布的专利申请2006/0194773,第0060段)。四环素类在约0. 3 ing/ml到约40|ag/ml的范围观察到抗炎效果(Krakauer， 2003;Amin, 1996; Kuzin， 2001; Golub等人，1998)。四环素用于抗炎作用的有 效浓度范围与这些药物用于抗生素作本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于口服给药的药物组合物，包括一种或多种四环素化合物和一种或多种有效的四环素化合物吸收抑制剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-3-23 60/896,5641.用于口服给药的药物组合物，包括一种或多种四环素化合物和一种或多种有效的四环素化合物吸收抑制剂。2. 权利要求l的组合物，包括选自天然四环素类、半合成四环素 类、合成四环素类的四环素化合物及其组合物。3. 权利要求2的组合物，包括每剂量为约0. 5亳摩尔到约4亳摩 尔的四环素化合物。4. 权利要求2的组合物，包括每剂量为约0. 2毫摩尔到0. 5毫摩 尔的四环素化合物。5. 权利要求2的组合物，包括每剂量为约0.02亳摩尔到0.2毫 摩尔的四环素化合物。6. 权利要求1的组合物，其中四环素吸收抑制剂包括一种或多种 无毒的多价金属，其中所述多价金属为盐的形式或为可以在胃或肠中 转化为盐的化合物的形式。7. 权利要求6的组合物，其中多价金属的摩尔比例相对于每一摩 尔四环素化合物为高于约IO摩尔且低于约75摩尔的所述金属。8. 权利要求6的组合物，其中多价金属的摩尔比例相对于每一摩 尔四环素化合物为约15摩尔到约40摩尔。9. 权利要求6的组合物，其中多价金属包括钙、镁及其组合物。10. 权利要求9的组合物，另外包括无毒量的铁、锌、及其组合物。11. 权利要求l的组合物，另外包括药学活性的附属组分。12. 权利要求11的组合物，其中所述活性的附属组分选自抗生 素、类固醇抗炎化合物、非类固醇抗炎化合物、激素、保健增补剂、 维生素、微量元素、薄荷脑、及其组合物。13. 权利要求l的组合物，另外包括选自载体、粘结剂、润滑剂、 崩解剂、制片剂、及其组合物的赋形剂。14. 权利要求l的组合物，为固体、糊剂、粉末、凝胶、悬浮液 或溶液的形式。15. 权利要求l的组合物，被配制为胃溶组合物。16. 权利要求l...

【专利技术属性】
技术研发人员：P乔姆科辛斯奇，
申请(专利权)人：分子研究中心公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]