环丙基稠合的吲哚并苯并氮杂＊ＨＣＶ抑制剂制造技术

本发明专利技术披露了式Ｉ化合物、其可药用盐、使用所述化合物的组合物及使用所述化合物的方法。所述化合物具有抗丙型肝炎病毒（ＨＣＶ）的活性，并可用于治疗被ＨＣＶ感染的那些患者。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】对相关申请的交叉参考本申请要求2007年3月14日提交的美国临时申请顺序号USSN60/894889和2007年11月21日提交的美国临时申请顺序号USSN 60/989522的优先权。
技术介绍
丙型肝炎病毒(HCV)是主要的人类病原体，其在世界范围内感染估计一亿七千万人，大致是1型人类免疫缺陷病毒感染数量的5倍。这些HCV感染个体中相当大的部分发展成严重的进行性肝脏疾病，包括肝硬化和肝细胞癌(Lauer，G.M.；Walker，B.D.N.Engl.J.Med.2001，345，41-52)。 HCV是正链RNA病毒。基于对所推断氨基酸序列进行的比较和5’-非翻译区的广泛相似性，已经把HCV归类为黄病毒科中独立的属。黄病毒科的所有成员都具有包封的病毒体，其含有的正链RNA基因组通过翻译单一的连续的可读框而编码所有已知的病毒专属性蛋白质。 在整个HCV基因组的核苷酸和所编码的氨基酸序列中发现了相当程度的异质性。已经表征了至少6种主要的基因型，并且已经描述了多于50种的亚型。HCV的主要基因型在世界范围内的分布是不同的，并且HCV遗传异质性的临床重要性仍然是难以确定的，尽管对基因型对发病和治疗的可能影响行了大量的研究。 单链HCV RNA基因组的长度大约是9500个核苷酸，并且具有单一的可读框(ORF)，其编码由大约3000个氨基酸组成的单一的大的多蛋白。在被感染的细胞中，这种多蛋白在多个位点被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶裂解，从而产生结构蛋白和非结构(NS)蛋白。就HCV来说，成熟的非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的产生受到两种病毒蛋白酶的影响。认为第一种病毒蛋白酶是金属蛋白酶，并且在NS2-NS3接合处进行裂解；第二种病毒蛋白酶是包含在NS3的N-末端区域内的丝氨酸蛋白酶(也称为NS3蛋白酶)，并且介导NS3下游的所有随后裂解，既在NS3-NS4A裂解位点以顺式进行裂解，又在其余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位点以反式进行裂解。NS4A蛋白似乎具有多种功能，其充当NS3蛋白酶的辅因子，并且可能有助于NS3及其它病毒复制酶组分的膜定位。NS3蛋白与NS4A形成复合物，这似乎是在所有位点进行加工活动由此提高蛋白质水解效率所必需的。NS3蛋白还显示出三磷酸核苷酶和RNA解旋酶活性。NS5B(也称为HCV聚合酶)是依赖于RNA的RNA聚合酶，在HCV的复制中涉及所述酶。在“Structural Analysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerasein Complex with Ribonucleotides(Bressanelli；S.et al.，Journal of Virology 2002，3482-3492)和Defrancesco and Rice，Clinics in Liver Disease 2003，7，211-242中描述了HCV NS5B蛋白。 目前，最有效的HCV疗法使用α-干扰素和利巴韦林的组合，其在40％的患者中产生持续的效果(Poynard，T.et al.Lancet 1998，352，1426-1432)。最新的临床结果证明，作为单一疗法，PEG化的α-干扰素优于未修饰的α-干扰素(Zeuzem，S.et al.N.Engl.J.Med.2000，343，1666-1672)。然而，即使就涉及PEG化α-干扰素和利巴韦林组合的实验性治疗方案而言，相当多的患者也没有出现病毒载量的持续减少。因此，就开发用于治疗HCV感染的有效疗法而言，存在明显和迫切的需要。
技术实现思路
本专利技术包括式I化合物、其可药用盐、使用这些化合物的组合物以及使用这些化合物的治疗方法。 本专利技术的一方面是式I化合物或其可药用盐 其中 R1为-CO2R5或-CONR6R7； R2为环烷氧基或桥接[2.1.1]二环烷氧基、桥接[2.2.1]二环烷氧基、桥接[2.2.2]二环烷氧基、桥接[3.1.1]二环烷氧基或桥接[3.2.1]二环烷氧基，其中所述环烷基部分或桥接二环烷基部分被0-3个烷基取代基取代； 或者R2为-N(R8)(R9)； 或者R2为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-烷基哌嗪基、N-(BOC)哌嗪基(N上取代有叔丁氧羰基(BOC)的哌嗪基)、N-苄基甲基哌嗪基、高吗啉基(homomorpholinyl)、高哌啶基(homopiperidinyl)、吗啉基或硫吗啉基，并且R2被1个选自下面的取代基取代烯基、R11、(R11)烷基、(R11CO)烷基、吡嗪基、嘧啶基和苯基，其中所述苯基被0-2个下面的取代基取代卤素、烷基、卤代烷基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、-CONH2、-CONH(烷基)或-CON(烷基)2； 或者R2为高哌嗪基(homopiperazinyl)或二氮杂环庚烷酮基团(diazepanone)，并且R2被0-2个选自下组的取代基取代卤素、羟基、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-(烷基)哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嘧啶基氧基、被0-2个卤素取代基、0-2个烷基取代基或0-2个烷氧基取代基取代的苯基、苄基、(吡啶基)甲基、苄基氧基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、(R11)烷基和(R11CO)烷基； 或者R2为 R3为氢、卤素、烷基、烯基、羟基、苄基氧基或烷氧基； R4为C5-7环烷基； R5为氢或烷基； R6为氢、烷基、环烷基、烷氧基或-SO2R10； R7为氢、烷基或环烷基； 或者-NR6R7一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-(烷基)哌嗪基、高吗啉基、高哌啶基、吗啉基或硫吗啉基； R8为哌啶-4-基、(N-烷基)哌啶-4-基、(N-烷基)吡咯烷-3-基、(R11)烷基、(R11CO)烷基、(氨基)环烷基、(烷基氨基)环烷基或(二烷基氨基)环烷基； R9为氢、烷基、环烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基； R10为烷基、卤代烷基、环烷基、苯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、苄基氨基或(苄基)(烷基)氨基； 或者R10为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高吗啉基、高哌啶基、吗啉基或硫吗啉基，并且R10被0-2个选自卤素和烷基的取代基取代；以及 R11为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基，哌嗪基、高吗啉基、高哌啶基、吗啉基或硫吗啉基，并且R11被0-2个选自卤素和烷基的取代基取代。 本专利技术的另一方面是式I化合物或其可药用盐，其中 R1为-CO2R5或-CONR6R7； R2为环烷氧基或桥接[2.1.1]二环烷氧基、桥接[2.2.1]二环烷氧基、桥接[2.2.2]二环烷氧基、桥接[3.1.1]二环烷氧基或桥接[3.2.1]二环烷氧基，其中所述环烷基部分或桥接二环烷基部分被0-3个烷基取代基取代； 或者R2为-N(R8)(R9)； 或者R2为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高吗啉基、高哌啶基、吗啉基或硫吗啉基，并且R2本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物或其可药用盐：　　＊＊＊　Ⅰ　　其中　　Ｒ↑［１］为－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［５］或－ＣＯＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］；　　Ｒ↑［２］为环烷氧基或桥接［２．１．１］二环烷氧基、桥接［２．２．１］二环烷氧基、桥接［２．２．２］二环烷氧基、桥接［３．１．１］二环烷氧基或桥接［３．２．１］二环烷氧基，其中所述环烷基部分或桥接二环烷基部分被０－３个烷基取代基取代；　　或者Ｒ↑［２］为－Ｎ（Ｒ↑［８］）（Ｒ↑［９］）；　　或者Ｒ↑［２］为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、Ｎ－烷基哌嗪基、Ｎ－（叔基的取代基取代。丁氧羰基）哌嗪基、Ｎ－苄基甲基哌嗪基、高吗啉基、高哌啶基、吗啉基或硫吗啉基，并且Ｒ↑［２］被１个选自下面的取代基取代：烯基、Ｒ↑［１１］、（Ｒ↑［１１］）烷基、（Ｒ↑［１１］ＣＯ）烷基、吡嗪基、嘧啶基和苯基，其中所述苯基被０－２个下面的取代基取代：卤素、烷基、卤代烷基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、－ＣＯＮＨ↓［２］、－ＣＯＮＨ（烷基）或－ＣＯＮ（烷基）↓［２］；　　或者Ｒ↑［２］为高哌嗪基或二氮杂环庚烷酮基团，并且Ｒ↑［２］被０－２个选自下组的取代基取代：卤素、羟基、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、Ｎ－（烷基）哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嘧啶基氧基、被０－２个卤素取代基、０－２个烷基取代基或０－２个烷氧基取代基取代的苯基、苄基、（吡啶基）甲基、苄基氧基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、（Ｒ↑［１１］）烷基和（Ｒ↑［１１］ＣＯ）烷基；　　或者Ｒ↑［２］为＊＊＊；　　Ｒ↑［３］为氢、卤素、烷基、烯基、羟基、苄基氧基或烷氧基；　　Ｒ↑［４］为Ｃ↓［５－７］环烷基；　　Ｒ↑［５］为氢或烷基；　　Ｒ↑［６］为氢、烷基、环烷基、烷氧基或－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１０］；　　Ｒ↑［７］为氢、烷基或环烷基；　　或者－ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、Ｎ－（烷基）哌嗪基、高吗啉基、高哌啶基、吗啉基或硫吗啉基；　　Ｒ↑［８］为哌啶－４－基、（Ｎ－烷基）哌啶－４－基、（Ｎ－烷基）吡咯烷－３－基、（Ｒ↑［１１］）烷基、（Ｒ↑［１１］ＣＯ）烷基、（氨基）环烷基、（烷基氨基）环烷基或（二烷基氨基）环烷基；　　Ｒ↑［９］为氢、烷基、环烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基；　　Ｒ↑［１０］为烷基、卤代烷...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-3-14 60/894,889;US 2007-11-21 60/989,5221.式I化合物或其可药用盐其中R1为-CO2R5或-CONR6R7；R2为环烷氧基或桥接[2.1.1]二环烷氧基、桥接[2.2.1]二环烷氧基、桥接[2.2.2]二环烷氧基、桥接[3.1.1]二环烷氧基或桥接[3.2.1]二环烷氧基，其中所述环烷基部分或桥接二环烷基部分被0-3个烷基取代基取代；或者R2为-N(R8)(R9)；或者R2为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-烷基哌嗪基、N-(叔丁氧羰基)哌嗪基、N-苄基甲基哌嗪基、高吗啉基、高哌啶基、吗啉基或硫吗啉基，并且R2被1个选自下面的取代基取代烯基、R11、(R11)烷基、(R11CO)烷基、吡嗪基、嘧啶基和苯基，其中所述苯基被0-2个下面的取代基取代卤素、烷基、卤代烷基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、-CONH2、-CONH(烷基)或-CON(烷基)2；或者R2为高哌嗪基或二氮杂环庚烷酮基团，并且R2被0-2个选自下组的取代基取代卤素、羟基、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-(烷基)哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嘧啶基氧基、被0-2个卤素取代基、0-2个烷基取代基或0-2个烷氧基取代基取代的苯基、苄基、(吡啶基)甲基、苄基氧基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、(R11)烷基和(R11CO)烷基；或者R2为R3为氢、卤素、烷基、烯基、羟基、苄基氧基或烷氧基；R4为C5-7环烷基；R5为氢或烷基；R6为氢、烷基、环烷基、烷氧基或-SO2R10；R7为氢、烷基或环烷基；或者-NR6R7一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-(烷基)哌嗪基、高吗啉基、高哌啶基、吗啉基或硫吗啉基；R8为哌啶-4-基、(N-烷基)哌啶-4-基、(N-烷基)吡咯烷-3-基、(R11)烷基、(R11CO)烷基、(氨基)环烷基、(烷基氨基)环烷基或(二烷基氨基)环烷基；R9为氢、烷基、环烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基；R10为烷基、卤代烷基、环烷基、苯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、苄基氨基或(苄基)(烷基)氨基；或者R10为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高吗啉基、高哌啶基、吗啉基或硫吗啉基，并且R10被0-2个选自卤素和烷基的取代基取代；以及R11为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高吗啉基、高哌啶基、吗啉基或硫吗啉基，并且R11被0-2个选自卤素和烷基的取代基取代。2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R1为-CO2R5或-CONR6R7；R2为环烷氧基或桥接[2.1.1]二环烷氧基、桥接[2.2.1]二环烷氧基、桥接[2.2.2]二环烷氧基、桥接[3.1.1]二环烷氧基或桥接[3.2.1]二环烷氧基，其中所述环烷基部分或桥接二环烷基部分被0-3个烷基取代基取代；或者R2为-N(R8)(R9)；或者R2为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高吗啉基、高哌啶基、吗啉基或硫吗啉基，并且R2被1个选自下面的取代基取代R11、(R11)烷基、(R11CO)烷基、吡嗪基、嘧啶基、嘧啶基氧基和苯基，其中所述苯基被0-2个下面的取代基取代卤素、烷基或烷氧基；或者R2为高哌嗪基或二氮杂环庚烷酮基团，并且R2被0-2个选自...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨革新，约翰A本德，罗伯特G金特尔斯，杨忠，丁敏，涂勇，皮亚塞纳休厄瓦萨姆，韩迎，约翰F卡多，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]