式（Ⅰ）化合物或其药用盐是ＪＮＫ的有效调节剂，其中Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］如本文所定义。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明JNK的二氢醌和二氢萘啶抑制剂 本专利技术主要涉及药物化学和炎性疾病治疗领域。更具体地，本专利技术涉及JNK的小分子抑制剂，用于抑制JNK和治疗JNK-介导的疾病的方法和制剂等。 c-Jun N-末端激酶(JNK)连同p38和细胞外信号调节激酶(ERK)是促分裂原活化蛋白激酶家族的成员。已经鉴定了三个截然不同的基因(jnk1，jnk2和jnk3)，它们编码10种剪接变体(Ip和Davis，当代细胞生物学评论(Curr.Opin.Cell Biol.)(1998)10205-19)。JNK1和JNK2在广泛多样的组织中表达，而JNK3主要在神经元中表达，和较小程度地在心脏和睾丸中表达(Yang等，自然(Nature)(1997)389865-70)。JNK家族的成员通过促炎细胞因子如肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白介素-1β(IL-1β)以及环境紧张活化。JNK的活化通过它的上游激酶，MKK4和MKK7，经由Thr-183和Tyr-185的双磷酸化而介导(Derijard等，细胞(Cell)(1994)761025-37)。已经显示，MKK4和MMK7可以通过不同的上游激酶激活，所述不同的上游激酶包括MEKK1和MEKK4，这取决于外部刺激和细胞情境(Boyle等，类风湿性关节炎(Arthritis Rheum)(2003)482450-24)。JNK信号转导的特异性是通过使用称为JNK-相互作用蛋白的支架蛋白形成JNK-特异的信号转导复合物来实现的，所述复合物含有激酶级联的多个组分(Yasuda等，分子细胞生物学(Mol.Cell.Biol.)(1999)197245-54)。通过磷酸化特异底物，JNK已经显示在炎症、T细胞功能、凋亡和细胞存活中发挥重要作用，所述底物包括转录因子如c-Jun，激活蛋白-1(AP1)家族成员，和ATF2，以及非转录因子如IRS-1和Bcl-2(Manning和Davis，自然综述药物开发(Nat.Rev.Drug Discov.)(2003)2554-65)。认为JNK的过度活化是自身免疫、炎性、代谢、神经学疾病以及癌症中的重要机制。 类风湿性关节炎(RA)是一种系统自身免疫疾病，其特征在于关节的慢性炎症。除了由炎症过程导致的关节肿胀和疼痛以外，大多数RA患者最终发展使人衰弱的关节损伤和变形。在细胞和动物模型中几条令人信服的药理学和遗传学证据强烈提示活化的JNK在RA发病机理中的相关性和重要性。首先，在来自RA患者的人关节炎关节(Schett等，类风湿性关节炎(Arthritis Rheum)(2000)432501-12)和来自关节炎动物模型的啮齿动物的关节炎关节(Han等，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)(2001)10873-81)中都检测到JNK的异常激活。另外，通过选择性JNK抑制剂抑制JNK的激活阻断了人滑膜细胞、巨噬细胞和淋巴细胞中的促炎细胞因子和MMP的生成(Han等，(2001)，上文)。重要地，在具有佐剂性关节炎的大鼠中(Han等，(2001)，上文)或在具有胶原诱导性关节炎的小鼠中(Gaillard等，药物化学杂志(JMed Chem.)(2005)144596-607)施用选择性JNK抑制剂，通过抑制细胞因子和胶原酶表达，有效地保护关节免于破坏并且显著地减轻了爪肿胀。 哮喘是一种气道慢性炎性疾病，其特征在于细胞炎症过程的存在和与气道结构变化相关的支气管高反应性(Bradley等，变态反应临床免疫学杂志(J.Allergy Clin.Immunol.)(1991)88661-74)。该病症已经显示由气道中的许多细胞类型所驱动，所述细胞包括T淋巴细胞，嗜酸性粒细胞，肥大细胞，嗜中性粒细胞和上皮细胞(Bousquet等，美国呼吸和重症护理医学杂志(Am.J.Respir.Crit.Care Med.)(2000)1611720-45)。基于最近的概念验证研究，JNK已经显现为对于哮喘的有希望的治疗靶标已经显示，JNK抑制剂显著阻断在活化的人气道平滑细胞中的RANTES生产(Kujime等，免疫学杂志(J.Immunol.)(2000)1643222-28)。更重要地，JNK抑制剂在慢性大鼠和小鼠模型中由于它们减少细胞浸润、炎症、高反应性、平滑肌增生和IgE生产的能力而显示良好的功效(Nath等，欧洲药理学杂志(Eur.J.Pharmacol.)(2005)506273-83；Eynott等，英国药理学杂志(Br.J.Pharmacol.)(2003)1401373-80)。这些观察结果提示JNK在变应性炎症、与高反应性相关的气道重塑过程中的重要作用。因此，预计JNK活性的阻断将对哮喘的治疗有益。 2型糖尿病是最严重和普遍的代谢疾病，其特征在于胰岛素抗性和胰岛素分泌损害，其是长期低水平炎症和与氧化应激相关的异常脂质代谢的结果。已经报道，JNK活性在肥胖和糖尿病病症下的各种糖尿病靶组织中异常升高(Hirosumi等，自然(Nature)(2002)420333-36；H.Kaneto，治疗靶标专家评论(Expert.Opin.Ther.Targets)(2005)9581-92)。JNK途径被促炎细胞因子和氧化应激的激活通过在Ser307处磷酸化胰岛素受体底物-1(IRS-1)来负向地调节胰岛素信号转导，由此促进胰岛素抗性和葡萄糖耐量(Hirosumi等，自然(Nature)(2002)，上文；Lee等，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)(2003)2782896-902；Nakatani等，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)(2004)27945803-09)。有说服力的遗传学证据来自精细的动物模型研究，该研究使用与遗传性(ob/ob)肥胖小鼠或饮食性肥胖小鼠杂交的jnk-/-小鼠。JNK1丧失(JNK1-/-)，但是JNK2功能未丧失(jnk2-/-)，保护肥胖小鼠免于体重增加，增加血糖稳态水平，和降低血浆胰岛素水平(Hirosumi等，自然(Nature)(2002)，上文)。这些研究证明了JNK抑制剂在治疗肥胖/2型糖尿病中的潜在效用。 神经变性疾病，如阿尔茨海默病(AD)，帕金森病(PD)和中风，是CNS疾病，其特征在于突触损失，神经元萎缩和死亡。导致c-Jun活化的JNK途径已经显示在分离的原代胚胎神经元和多种神经元细胞系在引入各种各样的刺激之后的凋亡中发挥因果作用(Bozyczko-Coyne等，当代CNS神经病症药物靶标(Curr.Drug Targets CNS Neurol.Disord.)(2002)131-49)。在AD患者的人脑(Pei等，阿尔茨海默病杂志(J.Alzheimers Dis.)(2001)341-48)或啮齿动物的脑切片(Saporito等，神经化学杂志(J.Neurochem.)(2000)751200-08)中观察到了JNK的过度激活，所述啮齿动物的脑切片来源于神经变性疾病的动物模型。例如，在来自AD患者的事后检查的脑中检测到增加的磷酸-JNK。在啮齿动物的AD模型中施用JNK抑制性肽(JIP-1肽)防止突触可塑性的损害，所述AD是通过施用β-淀粉样蛋白肽来诱导的。在本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式Ⅰ化合物 ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ｘ是ＣＲ↑［１１］或Ｎ； Ｙ是－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［３］，５－元杂芳基或５－元杂环基； Ｚ是苯基，环烷基，杂环基或杂芳基，并且被Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］取代； Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立地为Ｈ， 卤素，ＣＮ，低级烷基或－Ｙ↑［１］－Ｙ↑［２］－Ｙ↑［３］－Ｒ↑［８］，或 Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］一起形成－Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｏ－，其中ｎ是１或２； Ｙ↑［１］是－Ｏ－，－Ｃ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｏ）Ｏ－，－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［９］－，－ ＮＲ↑［９］Ｃ（Ｏ）－，－Ｓ－，－ＳＯ↓［２］－或键； Ｙ↑［２］是亚环烷基，亚杂环烷基，低级亚烷基或键； Ｙ↑［３］是－Ｏ－，－Ｃ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｏ）Ｏ－，－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［９］－，－ＮＲ↑［９］Ｃ（Ｏ）－，－ＳＯ↓［２］－或键； Ｒ↑［８］是Ｈ，低级烷基，低级烷氧基，环烷基，杂环烷基或－ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］，其中除Ｈ以外的Ｒ↑［８］任选被低级烷基、卤素、－ＣＦ↓［３］或－ＯＨ取代； Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］各自独立地为Ｈ或低级烷基； Ｒ↑［３］是ＯＨ，低级烷 基，低级烷氧基，（低级烷氧基）－低级烷氧基或－ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］； Ｒ↑［４］是低级烷基，苯基，杂环基，环烷基，杂环烷基或杂芳基，并且任选被低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤素、硝基、氨基、氰基或卤代－低级烷基取代； Ｒ↑［５］和Ｒ↑ ［６］各自独立地为Ｈ，卤素，氰基，低级烷基，－ＣＦ↓［３］，低级烷氧基，－ＯＣＨＦ↓［２］，－ＮＯ↓［２］或－ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］； Ｒ↑［７］是Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，甲基或ＯＨ； Ｒ↑［１１］是Ｈ，低级烷基，低级环烷基或苯基； 或其药用 盐。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-5-14 60/930,0541.一种式I化合物其中X是CR11或N；Y是-C(O)R3，5-元杂芳基或5-元杂环基；Z是苯基，环烷基，杂环基或杂芳基，并且被R1和R2取代；R1和R2各自独立地为H，卤素，CN，低级烷基或-Y1-Y2-Y3-R8，或R1和R2一起形成-O(CH2)nO-，其中n是1或2；Y1是-O-，-C(O)-，-C(O)O-，-C(O)NR9-，-NR9C(O)-，-S-，-SO2-或键；Y2是亚环烷基，亚杂环烷基，低级亚烷基或键；Y3是-O-，-C(O)-，-C(O)O-，-C(O)NR9-，-NR9C(O)-，-SO2-或键；R8是H，低级烷基，低级烷氧基，环烷基，杂环烷基或-NR9R10，其中除H以外的R8任选被低级烷基、卤素、-CF3或-OH取代；R9和R10各自独立地为H或低级烷基；R3是OH，低级烷基，低级烷氧基，(低级烷氧基)-低级烷氧基或-NR9R10；R4是低级烷基，苯基，杂环基，环烷基，杂环烷基或杂芳基，并且任选被低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤素、硝基、氨基、氰基或卤代-低级烷基...
【专利技术属性】
技术研发人员：萨拉C埃博特，吉纳维芙N博伊斯，贝恩德布埃特尔曼，戴维米夏埃尔戈尔德施泰因，龚乐一，约安希瑟豪格，普拉温伊耶，克里斯滕林恩麦凯莱布，谭云畴，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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