旋光α-羟基酸和其衍生物的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种旋光α－羟基酸和其衍生物的制备方法，该方法是使通式（Ⅳ）的烷基化１，３－二氧戊环酮进行醇解或水解，其中，Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］可相同或不同，彼此独立地为Ｈ或Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↓［５］为氢、Ｃ↓［１－１６］烷基或未取代或取代的苯基；Ｒ↓［６］为Ｃ↓［１－８］烷基、Ｃ↓［２－７］链烯基或未取代或取代的苄基，其中，采用１０－樟脑磺酰胺作为手性助剂获得烷基化１，３－二氧戊环酮。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种旋光α-羟基酸和其衍生物的制备方法。α-羟基酸是用于合成用于药物和工业应用中的有机化合物的重要中间体。更具体地说，本专利技术涉及通过1，3-二氧戊环酮(dioxolanone)对映体选择性地合成α-羟基酸的方法，所述方法采用10-樟脑磺酰胺作为手性助剂。微生物方法采用微生物将α-羟基酸的前体如含氧代基团或含羟基的化合物转化成α-羟基酸和其衍生物。例如，美国专利5,326,702公开了一种生物合成α-羟基酰胺或α-羟基酸的方法，该方法包括在亚硫酸根离子、重亚硫酸根离子或连二亚硫酸根离子存在下，α-羟基腈或醛与由相应的α-羟基腈产生酰胺或酸的微生物进行反应。相关的现有技术美国专利5,371,014、5,508,181、5,756,306和5,273,895也引入本文作为参考。但是，当采用微生物方法时，很难从发酵肉汤培养基中分离出产物。产物的纯化过程非常复杂且成本高昂。发酵过程通常产生大量对环境有害的废物。这需要其它的处理过程，因而是不经济的。美国专利5,098,841公开了一种2-羟基-4-苯基丁酸的对映体制备方法，该方法包括在电子给体和酶/底物体系存在下，用乳酸盐脱氢酶还原2-氧代-4-苯基丁酸。相关的现有技术采用酶合成方法，如美国专利5,273,895、5,523,223、5,686,275和5,770,410，这些文献也引入本文作为参考。但是，酶的成本很高。因此，酶合成方法需要化学计量量的价格昂贵的辅因子。此外，通过酶合成获得对映体选择性产物的旋光纯度是与底物非常相关的。美国专利5,488,131公开了一种可用于不对称合成的具有预定手性的化合物的合成方法，该方法包括将假麻黄碱的对映体进行酰基化处理，然后对加合物的α-碳进行烷基化处理，其中，烷基化过程是以立体选择性方式进行，并由手性辅助假麻黄碱导出。采用手性助剂进行对映体选择性合成的相关现有技术如美国专利4,983,766、5,512,682、5,512,688、5,516,930、5,578,730、5,760,237和5,919,949也引入本文作为参考。采用这些对映体选择性合成方法还有其它一些缺陷，例如，产物的对映体选择性较低，手性助剂非常昂贵且不能大规模生产；并且难于回收手性助剂。因此，人们仍希望开发出更为有效的方法以生产旋光化合物。利用10-樟脑磺酰胺的对映体选择性，我们发现了一种通过1，3-二氧戊环酮对映体选择性地合成α-羟基酸和其衍生物的方法，所述方法采用10-樟脑磺酸作为手性助剂。本专利技术的方法不存在现有技术中会碰到的缺陷，并且具有诸如产物的高对映体选择性和高化学收率等优点。进而，(S)型和(R)型的10-樟脑磺酰胺手性助剂可以大规模进行工业化生产，并且，在所述方法中易于高收率地回收这种手性助剂。因此，本专利技术的方法具有高对映体选择性、高效、经济以及易于操作等优点。本专利技术涉及一种通过1，3-二氧戊环酮对映体选择性地合成α-羟基酸和其衍生物的方法，所述方法采用10-樟脑磺酰胺作为手性助剂。通常，本专利技术用于制备旋光α-羟基酸的方法包括以下步骤(a)使下述通式I的10-樟脑磺酰胺与烷氧基取代的烷烃进行反应 其中，R1和R2可相同或不同，彼此独立地为H或C1-6烷基，形成通式II的二烷氧基乙缩醛 其中，R1和R2可相同或不同，彼此独立地为H或C1-6烷基，R3和R4可相同或不同，彼此独立地为C1-4烷基；(b)使通式II的二烷氧基乙缩醛与具有以下通式的α-羟基酸反应 其中，R5为H、C1-6烷基，或未取代或取代的苯基，形成通式III的1，3-二氧戊环酮 其中，R1和R2可相同或不同，彼此独立地为H或C1-6烷基，R5为H、C1-6烷基，或未取代或取代的苯基；(c)使通式III的1，3-二氧戊环酮与烷基化试剂反应，形成通式IV的烷基化1，3-二氧戊环酮 其中，R1和R2可相同或不同，彼此独立地为H或C1-6烷基，R5为H、C1-6烷基，或未取代或取代的苯基，R6为C1-8烷基、C2-7链烯基或未取代或取代的苄基；(d)使通式IV的烷基化的1，3-二氧戊环酮进行(i)当R5为氢时，醇解，形成10-樟脑磺酰胺和通式V的α-羟基酸衍生物 其中，R7为C1-6烷基，R6为C1-8烷基、C2-7链烯基或未取代或取代的苄基，或(ii)当R5为C1-6烷基或未取代或取代的苯基时，水解，形成10-樟脑磺酰胺和通式VI的α-羟基酸 其中，R5为H、C1-6烷基或未取代或取代的苯基，R6为C1-8烷基、C2-7链烯基或未取代或取代的苄基。用于本专利技术方法中的原料即通式I的10-樟脑磺酰胺是公知的，并可由现有技术得到。在步骤(a)中，通式I的10-樟脑磺酰胺与烷氧基取代的烷烃进行反应，形成通式II的二烷氧基乙缩醛。该反应在本领域技术人员公知的催化剂和溶剂存在或不存在下进行。通常采用的催化剂例如为对甲苯磺酸(p-TSA)，溶剂例如为醇，如甲醇。在本专利技术的优选实施方案中，烷氧基取代的烷烃为(CH3O)3CH。在步骤(b)中，使由步骤(a)生产的通式II的二烷氧基缩醛与具有通式R5C(OH)COOH的α-羟基酸进行路易斯酸催化的缩合反应产生通式III的1，3-二氧戊环酮，其中，R5为H、C1-6烷基或未取代或取代的苯基二氧戊环酮。路易斯酸催化的缩合反应的反应条件在现有技术中是公知的。可以参考以下的文献Farines，M.；Soulier，J.Bull.Soc.Chim.Fr.1970，332；Petasis，N.A.；Lu，S.-P.J.Am.Chem.Soc.1995，117，6394；Pearson，W.H.；Cheng，M.-C.J.Org Chem.1987，52，1353；和Hoye，T.R.；Peterson，B.H.；Miller，J.D.J.Org.Chem.1987，52，1351。在本专利技术的实施方案中，二烷氧基乙缩醛与α-羟基酸优选乙醇酸、乳酸和杏仁酸反应，反应在惰性气氛下进行，反应温度为约-35℃对约-60℃，反应在作为溶剂的醚存在下进行。在本专利技术的优选实施方案中采用的路易斯酸为BF3·OEt2。由于通式I的10-樟脑磺酰胺具有对映体选择性，因此，通式III的1，3-二氧戊环酮也具有对映体选择性，通式III的1，3-二氧戊环酮的对映选择性非常适合用于制备旋光化合物如α-羟基酸和其衍生物。当R5为H时，步骤(b)的反应可产生少量的通式IIIa的副产物1，3-二氧戊环酮 其中，R1和R2可相同或不同，彼此独立地为H或C1-6烷基。通式III和IIIa的1，3-二氧戊环酮为非对映的手性化合物。通式III的纯1，3-二氧戊环酮可通过重结晶获得，或者通过柱色谱法由通式IIIa的1，3-二氧戊环酮的少量异构体分离出来。重结晶和柱色谱的条件是本领域技术人员公知的。当R5为C1-6烷基或未取代或取代的苯基时，通式III的1，3-二氧戊环酮为单一产物。1，3-二氧戊环酮的立体化学可通过现有技术中常规采用的公知方法确认，如X射线结晶分析和核沃豪斯效应(NOE)实验。在步骤(c)的烷基化反应中，通式III的1，3-二氧戊环酮与烷基化试剂进行反应从而形成通式IV的烷基化1，3-二氧戊环酮，所述烷基化试剂如R6X，其中，R6为C1-C8的烷基、C本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种α－羟基酸和其衍生物的制备方法，该方法包括下述步骤：使通式Ⅳ的烷基化的１，３－二氧戊环酮进行＊＊＊ Ⅳ其中，Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］可相同或不同，彼此独立地为Ｈ或Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↓［５］为Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基或未取代或 取代的苯基；Ｒ↓［６］为Ｃ↓［１－８］烷基、Ｃ↓［２－７］链烯基或未取代或取代的苄基；（ｉ）当Ｒ↓［５］为氢时，醇解，形成通式Ⅴ的α－羟基酸衍生物＊＊＊ Ⅴ其中，Ｒ↓［６］为Ｃ↓［１－８］烷基、Ｃ↓［２－７］链烯基或未取代或取代 的苄基，Ｒ↓［７］为Ｃ↓［１－６］烷基，并分离形成的产物；或者（ｉｉ）当Ｒ↓［５］为Ｃ↓［１－６］烷基或未取代或取代的苯基时，水解，形成通式Ⅵ的α－羟基酸＊＊＊ Ⅵ其中，Ｒ↓［５］为Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基或未取代或取代的苯基 ，Ｒ↓［６］为Ｃ↓［１－８］烷基、Ｃ↓［２－７］链烯基或未取代或取代的苄基，并分离形成的产物（Ⅴ）和（Ⅵ）。

【技术特征摘要】
1.一种α-羟基酸和其衍生物的制备方法，该方法包括下述步骤使通式IV的烷基化的1，3-二氧戊环酮进行 其中，R1和R2可相同或不同，彼此独立地为H或C1-6烷基；R5为H、C1-6烷基或未取代或取代的苯基；R6为C1-8烷基、C2-7链烯基或未取代或取代的苄基；(i)当R5为氢时，醇解，形成通式V的α-羟基酸衍生物 其中，R6为C1-8烷基、C2-7链烯基或未取代或取代的苄基，R7为C1-6烷基，并分离形成的产物；或者(ii)当R5为C1-6烷基或未取代或取代的苯基时，水解，形成通式VI的α-羟基酸 其中，R5为H、C1-6烷基或未取代或取代的苯基，R6为C1-8烷基、C2-7链烯基或未取代或取代的苄基，并分离形成的产物(V)和(VI)。2.根据权利要求1的方法，其还包括生产通式IV的烷基化1，3-二氧戊环酮的步骤， 其中，R1和R2可相同或不同，彼此独立地为H或C1-6烷基；R5为H、C1-6烷基或未取代或取代的苯基；和R6为C1-8烷基，C2-7链烯基或未取代或取代的苄基，该步骤是使通式III的1，3-二氧戊环酮 其中，R1和R2可相同或不同，彼此独立地为H或C1-6烷基，R5为氢、C1-16烷基或未取代或取代的苯基，与通式R6X的烷基化试剂反应，其中，R6为C1-8烷基、C2-7链烯基或未取代或取代的苄基，X为离去基团，并分离形成的产物(IV)。3.根据权利要求2的方法，还包括生产通式III的1，3-二氧戊环酮的步骤， 其中，R1和R2可相同或不同，彼此独立地为H或C1-6烷基，R5为氢、C1-16烷基或未取代或取代的苯基，该步骤是使通式II的二烷氧基乙缩醛 其中，R1和R2可相同或不同，彼此独立地为H或C1-6烷基，R3和R4可相同或不同，彼此独立地为C1-4烷基；与下述通式的α-羟基酸反应 其中，R5为H、C1-6烷基或未取代或取代的苯基，并分离形成的产物(III)。4.根据权利要求3的方法，还包括生产通式II的二烷氧基乙缩醛的步骤， 其中，R1和R2可相同或不同，彼此独立地为H或C1-6烷基，R3和R4可相同或不同，彼此独立地为C1-4烷基；该步骤是使通式I的10-樟脑磺酰胺 其中，R1和R2可相同或不同，彼此独立地为H或C1-6烷基，与烷氧基取代的烷烃反应，并分离形成的产物(II)。5.根据权利要求1的方法，其中，其中作为产物生产通式I的10-樟脑磺酰胺并回收 其中，R1和R2可相同或不同，彼此独立地为H或C1-6烷基。6.根据权利要求2的方法，其中，其中生产副产物通式IIIa的1，3-二氧戊环酮，然后分离该副产物 其中，R1和R2可相同或不同，彼此独立地为H或C1-6烷基。7.根据权利要求1的方法，其中所述产物选自(2R)-2-羟基-3-苯基丙酸乙酯，(2R)-2-羟基-2-甲基丁酸，(2R)-2-羟基-2-甲基己酸，和(2S)-2-羟基-2-苯基-4-戊烯酸。8.根据权利要求2的方法，其中，通式IV的所述烷基化1，3-二氧戊环酮选自(1R，2S，5′R)-N，N-二异丙基-[2-螺-2′-(5′-甲基-1′，-3′-二氧戊环-4′-酮)-7，7-二甲基二环[2.2.1]庚-1-基]甲磺酰胺，(1R，2S，5′S)-N，N-二异丙基-{2-螺-2′-[5′-(丙-2″-烯基)-1′，-3′-二氧戊环-4′-酮]-7，7-二甲基二环[2.2.1]庚-1-基}甲磺酰胺，(1R，2S，5′R)-N，N-二异丙基-[2-螺-2′-(5′-乙基-1′，-3′-二氧戊环-4′-酮)-7，7-二甲基二环[2.2.1]庚-1-基]甲磺酰胺，(1R，2S，5′R)-N，N-二异丙基-[2-螺-2′-(5′苯基甲基-1′，-3′-二氧戊环-4′-酮)-7，7-二甲基二环[2.2.1]庚-1-基]甲磺酰胺，(1R，2S，5′R)-N，N-二异丙基-[2-螺-2′-(5′-乙基-5′-甲基-1′，...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪炳钧，张家文，詹德品，
申请(专利权)人：神隆药业新加坡私人有限公司，
类型：发明
国别省市：SG[新加坡]