含有砜亚氨基官能团的噁唑烷酮制造技术

本发明专利技术提供一种式（Ⅰ）的化合物或其可药用盐，其中，Ａ是一种ｉ、ｉｉ、ｉｉｉ或ｉｖ的结构；Ｂ是（ａ）、（ｂ）、（ｃ）；Ｗ是ＮＨＣ（＝Ｘ）Ｒ↓［１］或－Ｙ－ｈｅｔ；条件是当Ａ是ｉｖ的结构时；Ｗ不是－Ｙ－ｈｅｔ；Ｚ是Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－Ｒ↓［５］）；并且Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］独立地为Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、甲基或乙基；该化合物具有很强的抗革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌的活性。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及含有砜亚氨基官能团的新的噁唑烷酮及其制备方法。这些化合物具有很强的抗革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌的活性。
技术介绍
噁唑烷酮抗菌剂是一类新的合成杀菌剂，对人兽的许多病原菌都具有很强的活性，这些病原菌包括革兰氏阳性需氧细菌例如多重耐药的葡萄球菌和链球菌、厌氧菌例如拟杆菌属和梭菌属以及耐酸菌例如结核分枝杆菌和鸟分枝杆菌。然而，有用水平的噁唑烷酮一般对需氧的革兰氏阴性细菌没有活性。因此，这些噁唑烷酮抗菌剂的用途局限于由革兰氏阳性细菌引起的感染。相应地，本专利技术的目的是提供具有更加广谱的抗菌活性(包括具有抗需氧革兰氏阴性细菌活性)的药物化合物。我们现在发现本专利技术的噁唑烷酮将作用菌谱增大到包括革兰氏阴性细菌(例如流感嗜血杆菌和粘膜炎莫拉氏菌)。公开的信息美国专利号5,688,792公开了可用作抗菌剂的取代的噁嗪和噻嗪噁唑烷酮。PCT国际公开号WO98/54161公开了具有硫代羰基官能团的噁唑烷酮抗菌剂。美国专利号5,968,962和PCT国际公开号WO99/29688公开了含有一个通过C-C键与4-8元杂环键合的苯基噁唑烷酮。美国专利号5,952,324公开了可用作抗菌剂的双环噁嗪和噻嗪噁唑烷酮。PCT公开号WO99/64416、WO99/64417和WO00/21960公开了可用作抗菌剂的噁唑烷酮衍生物。PCT公开号WO00/10566公开了可用作抗菌剂的异噁唑烷酮。专利技术概述本专利技术提供一种式I的化合物或其可药用盐 其中A是一种i、ii、iii或iv的结构 B是(a)、(b)或(c) W是NHC(＝X)R1或-Y-het；条件是当A是一种iv的结构时，W不是-Y-het；X是O或S；条件是当X是O时，B不是亚结构(b)；Y是NH、O或S；Z是S(＝O)(＝N-R5)；R1是(a)H、(b)NH2、(c)NHC1-4烷基、(d)C1-4烷基、(e)C2-4链烯基、(f)OC1-4烷基、(g)SC1-4烷基、或(h)(CH2)pC3-6环烷基；在每种情况下，R1中的烷基或环烷基选择性地被一个或多个F、Cl或CN取代；R2和R3独立地为H、F、Cl、甲基或乙基；R4是H、CH3或F；R5是(a)H、(b)C1-4烷基、(c)C(＝O)C1-4烷基、(d)C(＝O)OC1-4烷基、(e)C(＝O)NHR6或(f)C(＝S)NHR6；R6是H、C1-4烷基或苯基；在每种情况下，R5和R6中的烷基选择性地被一个或多个卤素、CN、NO2、苯基、C3-6环烷基、OR7、C(＝O)R7、OC(＝O)R7、C(＝O)OR7、S(＝O)mR7、S(＝O)mNR7R7、NR7SO2R7、NR7SO2NR7R7、NR7C(＝O)R7、C(＝O)NR7R7、NR7R7、O或肟取代；R7是H、C1-4烷基或苯基；在每种情况下，苯基选择性地被一个或多个卤素、CN、NO2、苯基、C3-6环烷基、OR7、C(＝O)R7、OC(＝O)R7、C(＝O)OR7、S(＝O)mR7、S(＝O)mNR7R7、NR7SO2R7、NR7SO2NR7R7、NR7C(＝O)R7、C(＝O)NR7R7或NR7R7取代；het是一个通过C键合的含有1-4个选自O、S和N的杂原子的5-元杂芳基环，或者是一个通过C键合的含有1-3个氮原子的6-元杂芳基环；p是0、1或2；j是1、2、3、4或5，条件是p+j＝2、3、4或5；m是0、1或2；n是2或3；而结构式iii中的 是一条双键或一条单键。本专利技术的另一个方面还提供一种包含一种式I的化合物或其可药用盐和一种可药用载体的药物组合物；一种通过给需要治疗的主体服用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐来治疗人或其它温血动物的革兰氏阳性细菌感染的方法；以及一种通过给需要治疗的主体服用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐来治疗人或其它温血动物的革兰氏阴性细菌感染的方法。本专利技术还提供可用于制备式I化合物的一些新的中间体和方法。专利技术的详细描述如果没有其它描述的话，则使用下列定义术语烷基、链烯基等是指直链和支链烷基基团，但是就单个的基团来说，例如“丙基”仅仅包括直链基团，带支链的异构体例如“异丙基”是特指的。各种含烃基团的碳原子含量用指定该基团中碳原子的最小和最大数目的前缀表示，即前缀Ci-j表示一个包含整数“i”至整数“j”(包括端值在内)个碳原子的基团。例如，C1-7烷基是指含有1至7(包括端值在内)个碳原子的烷基。术语“卤素”是指F、Cl、Br或I。术语“het”是指通过C键合的含有1-4个选自O、S和N的杂原子的5-元杂芳基环或通过C键合的含有1-3个氮原子的6-元杂芳基环。“het”的例子包括吡啶、噻吩、呋喃、吡唑、嘧啶、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、3-吡嗪基、4-氧代-2-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、4-氧代-2-噁唑基、5-噁唑基、1，2，3-噁噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-异噻唑、4-异噻唑、5-异噻唑、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-异吡咯基、4-异吡咯基、5-异吡咯基、1，2，3-噁噻唑-1-氧化物、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、3-氧代-1，2，4-噻二唑-5-基、1，3，4-噻二唑-5-基、2-氧代-1，3，4-噻二唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、1，2，3，4-四唑-5-基、5-噁唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基和5-异噻唑基、1，3，4-噁二唑基、4-氧代-2-噻唑啉基或5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、噻唑二酮、1，2，3，4-噻三唑或1，2，4-二噻唑酮。哺乳动物是指人或动物。本专利技术的化合物一般按照IUPAC或CAS命名系统命名。可以使用本领域普通技术人元熟知的缩写(例如“Ph”代表苯基，“Me”代表甲基，“Et”代表乙基，“h”代表小时，而“rt”代表室温)。下面列出的基团、取代基和范围的具体的和优选的数值仅仅是用于说明，它们不排除基团和取代基的定义范围内的其它定义值。具体地，烷基代表直链的和支链的基团，但是针对单个的基团例如“丙基”仅仅包括直链基团，带支链的异构体例如“异丙基”是特指的。具体地，C1-4烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基及其异构体。具体地，C2-4链烯基可以是乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基及其异构体。C3-6环烷基可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基及其异构体。A的一个具体值是前面所定义的结构ii。X的一个具体值是S。X的一个具体值是O。R1的一个具体值是C1-4烷基。R1的一个更为具体的值是甲基或乙基。R1的一个具体值是环丙基。R1的一个具体值是NH2。R2和R3的一个具体值是它们独立地为H或F。R2和R3的一个具体值是它们中的一个为H而另一个为F。R4的一个具体值是H本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅰ的化合物或其可药用盐：＊＊＊其中：Ａ是一种ｉ、ｉｉ、ｉｉｉ或ｉｖ的结构：＊＊＊Ｂ是（ａ）、（ｂ）或（ｃ）：＊＊＊Ｗ是ＮＨＣ（＝Ｘ）Ｒ↓［１］或－Ｙ－ｈｅｔ，条件是当Ａ是一种ｉｖ的结构时，Ｗ不是－Ｙ－ｈｅｔ ；Ｘ是Ｏ或Ｓ，条件是当Ｘ是Ｏ时，Ｂ不是亚结构（ｂ）；Ｙ是ＮＨ、Ｏ或Ｓ；Ｚ是Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－Ｒ↓［５］）；Ｒ↓［１］是：（ａ）Ｈ、（ｂ）ＮＨ↓［２］、（ｃ）ＮＨ－Ｃ↓［１－４］烷基、（ｄ）Ｃ↓［１－４］烷基、（ｅ）Ｃ↓［２－ ４］链烯基、（ｆ）Ｏ－Ｃ↓［１－４］烷基、（ｇ）Ｓ－Ｃ↓［１－４］烷基、或（ｈ）（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］Ｃ↓［３－６］环烷基；在每种情况下，Ｒ↓［１］中的烷基或环烷基选择性地被一个或多个Ｆ、Ｃｌ或ＣＮ取代；Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］独立 地为Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、甲基或乙基；Ｒ↓［４］是Ｈ、ＣＨ↓［３］或Ｆ；Ｒ↓［５］是：（ａ）Ｈ、（ｂ）Ｃ↓［１－４］烷基、（ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ↓［１－４］烷基、（ｄ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ↓［１－４］烷基、（ｅ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ↓［６］或（ｆ）Ｃ（＝ Ｓ）ＮＨＲ↓［６］；Ｒ↓［６］是Ｈ、Ｃ↓［１－４］烷基或苯基；在每种情况下，Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］中的烷基选择性地被一个或多个卤素、ＣＮ、ＮＯ↓［２］、苯基、Ｃ↓［３－６］环烷基、ＯＲ↓［７］、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↓［７］、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ↓ ［７］、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↓［７］、Ｓ（＝Ｏ）↓［ｍ］Ｒ↓［７］、Ｓ（＝Ｏ）↓［ｍ］ＮＲ↓［７］Ｒ↓［７］、ＮＲ↓［７］ＳＯ↓［２］Ｒ↓［７］、ＮＲ↓［７］ＳＯ↓［２］ＮＲ↓［７］Ｒ↓［７］、ＮＲ↓［７］Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↓［７］、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↓［７］Ｒ↓［７］、ＮＲ↓［７］Ｒ↓［７］、Ｏ或肟取代；Ｒ↓［７］是Ｈ、Ｃ↓［１－４］烷基或苯基；在每种情况下，苯基选择性地被一个或多个卤素、ＣＮ、ＮＯ↓［２］、苯基、Ｃ↓［３－６］环烷基、ＯＲ↓［７］、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↓［７］、ＯＣ（＝Ｏ ）Ｒ↓［７］、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↓［７］、Ｓ（＝Ｏ）↓［ｍ］Ｒ↓［７］、Ｓ（＝Ｏ）↓［ｍ］ＮＲ↓［７］Ｒ↓［７］、ＮＲ↓［７］ＳＯ↓［２］Ｒ↓［７］、ＮＲ↓［７］ＳＯ↓［２］ＮＲ↓［７］Ｒ↓［７］、ＮＲ↓［７］Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↓［７］、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↓［７］Ｒ↓［７］或ＮＲ↓［７］Ｒ↓［７］取代；ｈｅｔ是一个通过Ｃ键合的含有１－４个选自Ｏ、Ｓ和Ｎ的杂原子的５－元杂芳基环，...

【技术特征摘要】
US 1999-12-21 60/171,9161.一种式I的化合物或其可药用盐 其中A是一种i、ii、iii或iv的结构 B是(a)、(b)或(c) 或 W是NHC(＝X)R1或-Y-het，条件是当A是一种iv的结构时，W不是-Y-het；X是O或S，条件是当X是O时，B不是亚结构(b)；Y是NH、O或S；Z是S(＝O)(＝N-R5)；R1是(a)H、(b)NH2、(c)NH-C1-4烷基、(d)C1-4烷基、(e)C2-4链烯基、(f)O-C1-4烷基、(g)S-C1-4烷基、或(h)(CH2)pC3-6环烷基；在每种情况下，R1中的烷基或环烷基选择性地被一个或多个F、Cl或CN取代；R2和R3独立地为H、F、Cl、甲基或乙基；R4是H、CH3或F；R5是(a)H、(b)C1-4烷基、(c)C(＝O)C1-4烷基、(d)C(＝O)OC1-4烷基、(e)C(＝O)NHR6或(f)C(＝S)NHR6；R6是H、C1-4烷基或苯基；在每种情况下，R5和R6中的烷基选择性地被一个或多个卤素、CN、NO2、苯基、C3-6环烷基、OR7、C(＝O)R7、OC(＝O)R7、C(＝O)OR7、S(＝O)mR7、S(＝O)mNR7R7、NR7SO2R7、NR7SO2NR7R7、NR7C(＝O)R7、C(＝O)NR7R7、NR7R7、O或肟取代；R7是H、C1-4烷基或苯基；在每种情况下，苯基选择性地被一个或多个卤素、CN、NO2、苯基、C3-6环烷基、OR7、C(＝O)R7、OC(＝O)R7、C(＝O)OR7、S(＝O)mR7、S(＝O)mNR7R7、NR7SO2R7、NR7SO2NR7R7、NR7C(＝O)R7、C(＝O)NR7R7或NR7R7取代；het是一个通过C键合的含有1-4个选自O、S和N的杂原子的5-元杂芳基环，或者是一个通过C键合的含有1-3个氮原子的6-元杂芳基；p是0、1或2；j是1、2、3、4或5，条件是p+j＝2、3、4或5；m是0、1或2；n是2或3；而结构式iii中的 是一条双键或一条单键。2.式I的化合物，它是一种式IA的化合物3.权利要求2的化合物，其中R1是C1-4烷基。4.权利要求2的化合物，其中R1是乙基。5.权利要求2的化合物，其中R1是甲基。6.权利要求2的化合物，其中R1是C3-6环烷基。7.权利要求2的化合物，其中R1是环丙基。8.权利要求2-7的化合物，其中X是S原子。9.权利要求2-7的化合物，其中X是O原子。10.权利要求8的化合物，其中R2和R3中的一个是H，另一个是F。11.权利要求9的化合物，其中R2和R3中的一个是H，另一个是F。12.权利要求8的化合物，其中R4是H。13.权利要求9的化合物，其中R4是H。14.权利要求8的化合物，其中结构B是 其中Z是S(＝O)(＝NR5)。15.权利要求9的化合物，其中结构B是 其中Z是S(＝O)(＝NR5)。16.权利要求8的化合物，其中结构B是 其中Z是S(＝O)(＝NR5)。17.权利要求8的化合物，其中结构B是 其中Z是S(＝O)(＝NR5)。18.权利要求15-18的化合物，其中R5是H。19.权利要求15-18的化合物，其中R5是选择性地被OH取代的C1-4烷基；或者是被C(＝O)NHC1-4烷基、C(＝O)NH2或苯基取代的C1-4烷基，其中苯基选择性地被OH、甲基、NO2、CF3或CN取代。20.权利要求20的化合物，其中R5是甲基或乙基。21.权利要求20的化合物，其中R5是被苯基取代的C1-4烷基，其中苯基选择性地被NO2取代。22.权利要求15-18的化合物，其中R5是C(＝O)C1-4烷基、C(＝O)OC1-4烷基、C(＝O)NH2或C(＝O)NHC1-4烷基。23.权利要求23的化合物，其中R5是C(＝O)NHCH3或C(＝O)NHCH2CH3。24.权利要求15-18的化合物，其中R5是C(＝O)CH3。25.权利要求15-18的化合物，其中R5是C(＝O)OCH3。26.权利要求2的化合物，它是(1)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亚氨基-1-氧桥-1λ4，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代乙酰胺、(2)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亚氨基-1-氧桥-1λ4，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙酰胺、(3)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亚氨基-1-氧桥-1λ4，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)环丙烷硫代甲酰胺、(4)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亚氨基-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺(E)异构体、(5)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亚氨基-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代乙酰胺(E)异构体、(6)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亚氨基-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙酰胺(E)异构体、(7)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亚氨基-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)环丙烷硫代甲酰胺(E)异构体、(8)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亚氨基-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺(Z)异构体、(9)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亚氨基-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代乙酰胺(Z)异构体、(10)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亚氨基-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙酰胺(Z)异构体、(11)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亚氨基-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)环丙烷硫代甲酰胺(Z)异构体、(12)N-({(5S)-3-[3-氟-4-[1-(乙酰基亚氨基)-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺(Z)异构体、(13)N-({(5S)-3-[3-氟-4-[1-(甲基亚氨基)-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙酰胺(Z)异构体、(14)N-({(5S)-3-[3-氟-4-[1-(乙酰基亚氨基)-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙酰胺(Z)异构体、(15)N-({(5S)-3-[3-氟-4-[1-(乙基亚氨基)-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙酰胺(Z)异构体、(16)N-({(5S)-3-[3-氟-4-[1-[(苄基)亚氨基]-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙酰胺(Z)异构体、(17)N-({(5S)-3-[3-氟-4-[1-[(3-苯基丙基)亚氨基]-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙酰胺(Z)异构体、(18)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-{[(甲基氨基)羰基]亚氨基}-1-氧桥六氢-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙酰胺(Z)异构体、(19)N-({(5S)-3-[3-氟-4-...

【专利技术属性】
技术研发人员：JB小海斯特，DL阿莱克安德，
申请(专利权)人：法玛西雅厄普约翰美国公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]