Ⅰ型钠-氢交换剂(NHE-1)抑制剂制造技术

ＮＨＥ－１抑制剂、使用ＮＨＥ－１抑制剂和含有ＮＨＥ－１抑制剂的药物组合物的方法。ＮＨＥ－１抑制剂用于减轻组织局部缺血导致的组织损伤。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
本专利技术涉及I型钠-氢交换剂(NHE-1)抑制剂。心肌局部缺血性损伤可发生于门诊患者以及手术期间并且可导致突发性死亡、心肌梗塞和充血性心衰的发展。仍存在预防或减轻心肌缺血性损伤，尤其是手术前后的心肌梗塞的未满足的医疗需求。预期这类治疗是挽救生命性的，并可减少住院治疗、提高生活质量和降低高危患者的全面卫生保健的成本。药理学心脏保护将减少在这些手术期间发生的心肌梗塞和机能不良的发作并减缓其发展。除了减轻局部缺血性心脏病患者的心肌损伤和改善其局部缺血后的心肌功能外，心脏保护还减少不需要心脏手术的危险(例如大于65岁、锻炼偏狭、冠心病、糖尿病、高血压)患者的由于心肌梗塞和机能不良引起的心脏病的发病率和死亡率。对于造成局部缺血和再灌注后观察到的心肌损伤的机理尚不完全清楚。多种出版物已公开了胍衍生物用于治疗，例如心律失常的用途。最近出版的专利申请，作为WO99/43663于1999年9月2日出版的PCT/IB99/00206公开内容引入本文以供参考，该申请公开了多种NHE-1抑制剂，包括胍。该出版物还描述了“前述化合物的优选盐是一和二甲磺酸盐”。该出版申请的权利要求102描述了一组优选的化合物，其中包括羟基喹啉化合物。当然，这些羟基喹啉化合物中的某些可以以数种互变异构体形式，例如该专利申请中描述的喹诺酮形式存在。此外，共同受让的美国临时申请60/162,374于1999年10月29日提交，该申请涉及结晶形式的上述NHE-1抑制剂。于1998年6月25日出版的PCT/JP97/04650申请公开了N-胍化合物，它们被用作Na+/H+交换抑制剂，由此可有效地治疗各种疾病，例如高血压、心律失常、心绞痛、心肌梗塞、动脉硬化和糖尿病并发症。因此，显然还需要用于治疗手术期间心肌局部缺血的化合物和在该领域对这些化合物的持续研究。专利技术概述本专利技术涉及式I化合物，其前药，或者所述化合物或所述前药的可药用盐， 式I条件是不包括胍。本专利技术采用的短语“其前药，或者所述化合物或所述前药的可药用盐”包括所述条件，即不包括胍。本专利技术还涉及基本上纯净的胍，或所述化合物的可药用盐。或者，将上述化合物命名为胍。优选的盐是盐酸盐，并且最优选是一盐酸盐。本专利技术的一方面是治疗哺乳动物(如，人)的由NHE-1介导的疾病或适应症的方法，包括给哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐。本专利技术另一方面涉及一种减轻由局部缺血导致的组织损伤(如基本上防止组织损伤，包括组织保护)的方法，包括给需此治疗的哺乳动物(如女性和男性)施用治疗有效量的式I化合物、其前药或者所述化合物或前药的可药用盐。优选单独或成组发生局部缺血的组织是心脏、脑、肝脏、肾脏、肺、消化道、骨骼肌、脾脏、胰脏、神经、脊髓、视网膜组织、脉管系统或肠组织。特别优选的局部缺血性组织是心脏组织。尤其优选的是，施用式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐以防止手术期间心肌的局部缺血性损伤。优选预防性地施用式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐。局部缺血性损伤可发生于器官移植期间的器官或患者。优选地，在心脏手术或非心脏手术之前、期间和/或之后不久施用式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐。本专利技术一方面，式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐通过局部施用。式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐的优选剂量为约0.01-100mg/kg/天。式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐的特别优选的剂量为约0.01-50mg/kg/天。本专利技术另一方面涉及一种减轻手术(如，冠状动脉旁路移植术(CABG)、血管手术、经皮冠状动脉成形术(PTCA)、器官移植或其它非心脏手术)期间心肌组织损伤(如，基本上防止组织损伤，包括组织保护)的方法，包括给哺乳动物(如，女性或男性)施用治疗有效量的式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐。本专利技术另一方面涉及一种减轻表现出进行性心脏局部缺血(急性冠状动脉综合症，如心肌梗塞或不稳定性心绞痛)或脑局部缺血症状(如，中风)的患者的心肌组织损伤(如，基本上防止组织损伤，包括组织保护)的方法，包括给哺乳动物(如，女性或男性)施用治疗有效量的式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐。本专利技术另一方面涉及一种长期减轻患者的心肌组织损伤(如，基本上防止组织损伤，包括组织保护)的方法，所述患者是被诊断为冠心病(如，早先心肌梗塞或不稳定性心绞痛)或者心肌梗塞高危患者(如，年龄＞65并且具有两种或多种冠心病危险因素的)，该方法包括给哺乳动物(如，女性或男性)施用治疗有效量的式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐。本专利技术另一方面涉及一种防止局部缺血性损伤的方法，包括给需此治疗的哺乳动物长期口服治疗有效量的式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐。本专利技术另一方面涉及一种治疗心血管疾病的方法，包括给哺乳动物(如女性或男性)施用治疗有效量的式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐。本专利技术另一方面涉及一种治疗动脉硬化的方法，包括给哺乳动物(如女性或男性)施用治疗有效量的式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐。本专利技术另一方面涉及一种治疗高血压的方法，包括给哺乳动物(如女性或男性)施用治疗有效量的式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐。本专利技术另一方面涉及一种治疗心律失常的方法，包括给哺乳动物(如女性或男性)施用治疗有效量的式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐。本专利技术另一方面涉及一种治疗心绞痛的方法，包括给哺乳动物(如女性或男性)施用治疗有效量的式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐。本专利技术另一方面涉及一种治疗心脏肥大的方法，包括给哺乳动物(如女性或男性)施用治疗有效量的式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐。本专利技术另一方面涉及一种治疗肾病的方法，包括给哺乳动物(如女性或男性)施用治疗有效量的式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐。本专利技术另一方面涉及一种治疗糖尿病并发症的方法，包括给哺乳动物(如女性或男性)施用治疗有效量的式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐。本专利技术另一方面涉及一种治疗再狭窄的方法，包括给哺乳动物(如女性或男性)施用治疗有效量的式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐。本专利技术另一方面涉及一种治疗细胞增殖疾病的方法，包括给哺乳动物(如女性或男性)施用治疗有效量的式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐。本专利技术另一方面涉及一种治疗癌症的方法，包括给哺乳动物(如女性或男性)施用治疗有效量的式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐。本专利技术另一方面涉及一种治疗纤维变性疾病的方法，包括给哺乳动物(如女性或男性)施用治疗有效量的式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐。本专利技术另一方面涉及一种治疗肾小球性肾硬化的方法，包括给哺乳动物(如女性或男性)施用治疗有效量的式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐。本专利技术另一方面涉及一种治疗肺纤维化的方法，包括给哺乳动物(如女性或男性)施用治本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物、其前药、或者所述化合物或所述前药的可药用盐，＊＊＊ 式Ⅰ条件是不包括［５－环丙基－１－（喹啉－５－基）－１Ｈ－吡唑４－羰基］胍。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：WG陈，ED科克斯，A古兹曼佩雷兹，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]