组蛋白脱乙酰酶抑制剂制造技术

技术编号：4580582 阅读：193 留言：0更新日期：2012-04-11 18:40

本发明专利技术涉及组蛋白脱乙酰酶的抑制。本发明专利技术提供了用于抑制组蛋白脱乙酰酶酶活性的化合物和方法。本发明专利技术还提供了用于治疗细胞增殖性疾病和不良状态的组合物和方法。本发明专利技术的一个方面提供了下式（１）的化合物，其中Ｔ、Ａ和Ｘ的定义如文中所述。

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【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术大体上涉及组蛋白脱乙酰酶抑制剂。本专利技术更具体地涉及7V-(2-氨基-和羟苯基)酰胺化合物及其药物组合物，以及它们在组蛋白脱乙酰酶抑制中的应用。
技术介绍
在真核细胞中，核DNA与组蛋白结合形成被称为核染质的紧密复合物。组蛋白构成了一族通常在所有真核物种中高度保守的碱性蛋白。名为 H2A、 H2B、 H3和H4的核心组蛋白结合形成蛋白核心。DNA缠绕在该蛋白核心上，且组蛋白的碱性氨基酸与DNA中带负电的磷酸根相互作用。 DNA的约146个i成基对缠绕在组蛋白核心上，形成作为核染质的重复结构基序的核小体颗粒。Csordas在所oc/zew. 265: 23-38 (1990)中教导了使组蛋白经受N-末端赖氨酸残基的s-氨基基团的翻译后乙酰化，所述翻译后乙酰化是受组蛋白乙酰转移酶(HAT1)催化的反应。乙酰化中和了赖氨酸侧链上的正电荷，并且被认为压紧(impact)了核染质的结构。实际上，Taunton等在 ^SWece, 272:408-411 (1996)中教导了组蛋白的超乙酰化作用增强了转录因子对核染质冲莫板的接触(access)。 Taunton等进一步教导了在基因组的转录沉默区中发现了乙酰化不足(underacetylated)的组蛋白H4的富集。组蛋白的乙酰化是可逆修饰，脱乙酰化可通过一族名为组蛋白脱乙酰酶(HDAC)的酶来催化。编码具有HDAC活性的蛋白质的基因序列的分子克隆已确定了存在一组无联系(discrete)的HDAC酶同工型(isoform)。Grozinger等在Prac. Ato/.WS^， 96:...

【技术保护点】
式（１）的化合物：　＊＊＊　（１）　或其Ｎ－氧化物、水合物、溶剂化物、可药用盐、络合物或前药，或其外消旋或非消旋混合物、非对映异构体、对映异构体或互变异构体，其中　Ｔ为ＮＨ↓［２］或ＯＨ；　Ａ选自亚芳基、亚杂芳基、亚环烷基和亚杂环基，它们中的每一个均为任选取代的；且　Ｘ为：　（ａ）＊＊＊，其中　Ｙ＝Ｎ或ＣＨ，　ｎ↑［１］＝０－４，且　Ｚ↑［１］选自Ｒ↑［９］－、Ｒ↑［１３］－Ｃ（Ｏ）－、Ｒ↑［１３］－Ｃ（Ｓ）－、Ｒ↑［７］－Ｎ（Ｒ↑［２］）－、Ｒ↑［６］－Ｏ－、Ｒ↑［１０］－Ｓ－、Ｒ↑［１３］－Ｓ（Ｏ）↓［１－２］、Ｒ↑［５］－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、Ｒ↑［１５］－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、Ｒ↑［１５］－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－、Ｒ↑［１５］－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－、Ｒ↑［１１］－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ↑［２］）－、Ｒ↑［１３］－Ｎ（Ｒ↑［２］）－Ｃ（Ｏ）－、Ｒ↑［１５］－Ｃ（Ｓ）－Ｏ－、Ｒ↑［１５］－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－、Ｒ↑［１５］－Ｃ（Ｓ）－Ｓ－、Ｒ↑［１５］－Ｓ－Ｃ（Ｓ）－、Ｒ↑［１５］－Ｃ（Ｓ）－Ｎ（Ｒ↑［２］）...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-3-13 60/906,733;US 2008-3-6 12/043,4501.式(1)的化合物或其N-氧化物、水合物、溶剂化物、可药用盐、络合物或前药，或其外消旋或非消旋混合物、非对映异构体、对映异构体或互变异构体，其中T为NH2或OH；A选自亚芳基、亚杂芳基、亚环烷基和亚杂环基，它们中的每一个均为任选取代的；且X为(a) id=icf0002 file=A2008800152070002C2.tif wi=30 he=17 top= 130 left = 53 img-content=drawing img-format=tif orientation=portrait inline=yes/>其中Y＝N或CH，n1＝0-4，且Z1选自R9-、R13-C(O)-、R13-C(S)-、R7-N(R2)-、R6-O-、R10-S-、R13-S(O)1-2、R5-C(O)-O-、R15-O-C(O)-、R15-C(O)-S-、R15-S-C(O)-、R11-C(O)-N(R2)-、R13-N(R2)-C(O)-、R15-C(S)-O-、R15-O-C(S)-、R15-C(S)-S-、R15-S-C(S)-、R15-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-、R5-O-C(O)-O-、R15-O-C(O)-S-、R15-S-C(O)-O-、R12-O-C(O)-N(R2)-、R8-N(R2)-C(O)-O-、R5-O-C(S)-O-、R15-O-C(S)-S-、R15-S-C(S)-O-、R15-O-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-O-、R15-S-C(O)-S-、R15-S-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-S-、R15-S-C(S)-S-、R5-N(R2)-C(O)-N(R2)-、R5-N(R2)-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-S-、R15-S-C(S)-N(R2)-、R5-NH-C(N(R2))-NH-、R5-S(O)0-2-N(R2)-、R5-N(R2)-S(O)0-2-和R15-N(R2)-S(O)0-2-N(R2)-；条件是如果n1为1或2且Z1为R9-、R13-C(O)-、R7-N(R2)-、R6-O-、R10-S-、R13-S(O)1-2、R15-C(O)-O-、R15-O-C(O)-、R11-C(O)-N(R2)-、R13-N(R2)-C(O)-、R12-O-C(O)-N(R2)-、R8-N(R2)-C(O)-O-、R5-S(O)2-N(R2)-或R5-N(R2)-S(O)2-，则A不是噻吩基、噻二唑基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、三嗪基或四嗪基；(b) id=icf0003 file=A2008800152070003C1.tif wi=30 he=16 top= 103 left = 50 img-content=drawing img-format=tif orientation=portrait inline=yes/>其中Y＝N或CH，n2＝0或2-4，且Z2选自R15-、R15-C(O)-、R13-C(S)-、R15-N(R2)-、R15-O-、R15-S-、R15-S(O)1-2、R15-C(O)-O-、R15-O-C(O)-、R15-C(O)-S-、R15-S-C(O)-、R15-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-、R15-C(S)-O-、R15-O-C(S)-、R15-C(S)-S-、R15-S-C(S)-、R15-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-、R15-O-C(O)-O-、R15-O-C(O)-S-、R15-S-C(O)-O-、R15-O-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-O-、R15-O-C(S)-O-、R15-O-C(S)-S-、R15-S-C(S)-O-、R15-O-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-O-、R15-S-C(O)-S-、R15-S-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-S-、R15-S-C(S)-S-、R15-N(R2)-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-S-、R15-S-C(S)-N(R2)-、R15-NH-C(N(R2))-NH-、R15-S(O)0-2-N(R2)-、R15-N(R2)-S(O)0-2-和R15-N(R2)-S(O)0-2-N(R2)-；条件是如果n2为2且Z2为R15-、R15-C(O)-、R15-N(R2)-、R15-O-、R15-S-、R15-S(O)1-2、R15-C(O)-O-、R15-O-C(O)-、R15-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-、R15-O-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-O-、R15-S(O)2-N(R2)-或R15-N(R2)-S(O)2-，则A不是噻吩基、噻二唑基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、三嗪基或四嗪基；(c) id=icf0004 file=A2008800152070004C1.tif wi=30 he=17 top= 55 left = 52 img-content=drawing img-format=tif orientation=portrait inline=yes/>其中n3＝0-4，且Z3选自R15-、R15-C(O)-、R13-C(S)-、R15-N(R2)-、R15-O-、R15-S-、R15-S(O)1-2、R15-C(O)-O-、R15-O-C(O)-、R15-C(O)-S-、R15-S-C(O)-、R15-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-、R15-C(S)-O-、R15-O-C(S)-、R15-C(S)-S-、R15-S-C(S)-、R15-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-、R15-O-C(O)-O-、R15-O-C(O)-S-、R15-S-C(O)-O-、R15-O-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-O-、R15-O-C(S)-O-、R15-O-C(S)-S-、R15-S-C(S)-O-、R15-O-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-O-、R15-S-C(O)-S-、R15-S-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-S-、R15-S-C(S)-S-、R15-N(R2)-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-S-、R15-S-C(S)-N(R2)-、R15-NH-C(N(R2))-NH-、R15-S(O)0-2-N(R2)-、R15-N(R2)-S(O)0-2-和R15-N(R2)-S(O)0-2-N(R2)-，条件是如果n3为2且Z3为R15-、R15-C(O)-、R15-N(R2)-、R15-O-、R15-S-、R15-S(O)1-2、R15-C(O)-O-、R15-O-C(O)-、R15-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-、R15-O-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-O-、R15-S(O)2-N(R2)-或R15-N(R2)-S(O)2-，则A不是苯基、噻吩基、噻二唑基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、三嗪基或四嗪基；(d) id=icf0005 file=A2008800152070004C2.tif wi=30 he=16 top= 245 left = 51 img-content=drawing img-format=tif orientation=portrait inline=yes/>其中n4＝0、2、3或4，且Z4选自R15-、R15-C(O)-、R13-C(S)-、R15-N(R2)-、R15-O-、R15-S-、R15-S(O)1-2、R15-C(O)-O-、R15-O-C(O)-、R15-C(O)-S-、R15-S-C(O)-、R15-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-、R15-C(S)-O-、R15-O-C(S)-、R15-C(S)-S-、R15-S-C(S)-、R15-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-、R15-O-C(O)-O-、R15-O-C(O)-S-、R15-S-C(O)-O-、R15-O-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-O-、R15-O-C(S)-O-、R15-O-C(S)-S-、R15-S-C(S)-O-、R15-O-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-O-、R15-S-C(O)-S-、R15-S-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-S-、R15-S-C(S)-S-、R15-N(R2)-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-S-、R15-S-C(S)-N(R2)-、R15-NH-C(N(R2))-NH-、R15-S(O)0-2-N(R2)-、R15-N(R2)-S(O)0-2-和R15-N(R2)-S(O)0-2-N(R2)-，条件是如果n4为2且Z4为R15-、R15-C(O)-、R15-N(R2)-、R15-O-、R15-S-、R15-S(O)1-2、R15-C(O)-O-、R15-O-C(O)-、R15-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-、R15-O-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-O-、R15-S(O)2-N(R2)-或R15-N(R2)-S(O)2-，则A不是苯基、噻吩基、噻二唑基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、三嗪基或四嗪基；(e) id=icf0006 file=A2008800152070005C1.tif wi=107 he=20 top= 183 left = 52 img-content=drawing img-format=tif orientation=portrait inline=yes/>其中n5＝1-4，n6＝1-4，n7＝1-4，Z5选自R15-、R15-C(O)-、R13-C(S)-、R15-N(R2)-、R15-O-、R15-S-、R15-S(O)1-2、R15-C(O)-O-、R15-O-C(O)-、R15-C(O)-S-、R15-S-C(O)-、R15-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-、R15-C(S)-O-、R15-O-C(S)-、R15-C(S)-S-、R15-S-C(S)-、R15-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-、R15-O-C(O)-O-、R15-O-C(O)-S-、R15-S-C(O)-O-、R15-O-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-O-、R15-O-C(S)-O-、R15-O-C(S)-S-、R15-S-C(S)-O-、R15-O-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-O-、R15-S-C(O)-S-、R15-S-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-S-、R15-S-C(S)-S-、R15-N(R2)-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-S-、R15-S-C(S)-N(R2)-、R15-NH-C(N(R2))-NH-、R15-S(O)0-2-N(R2)-、R15-N(R2)-S(O)0-2-和R15-N(R2)-S(O)0-2-N(R2)-；Z6选自R15-、R15-C(O)-、R13-C(S)-、R15-N(R2)-、R15-O-、R15-S-、R15-S(O)1-2、R15-C(O)-O-、R15-O-C(O)-、R15-C(O)-S-、R15-S-C(O)-、R15-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-、R15-C(S)-O-、R15-O-C(S)-、R15-C(S)-S-、R15-S-C(S)-、R15-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-、R15-O-C(O)-O-、R15-O-C(O)-S-、R15-S-C(O)-O-、R15-O-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-O-、R15-O-C(S)-O-、R15-O-C(S)-S-、R15-S-C(S)-O-、R15-O-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-O-、R15-S-C(O)-S-、R15-S-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-S-、R15-S-C(S)-S-、R15-N(R2)-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-S-、R15-S-C(S)-N(R2)-、R15-NH-C(N(R2))-NH-、R15-S(O)0-2-N(R2)-、R15-N(R2)-S(O)0-2-和R15-N(R2)-S(O)0-2-N(R2)-；且Z7选自R15-、R15-C(O)-、R13-C(S)-、R15-N(R2)-、R15-O-、R15-S-、R15-S(O)1-2、R15-C(O)-O-、R15-O-C(O)-、R15-C(O)-S-、R15-S-C(O)-、R15-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-、R15-C(S)-O-、R15-O-C(S)-、R15-C(S)-S-、R15-S-C(S)-、R15-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-、R15-O-C(O)-O-、R15-O-C(O)-S-、R15-S-C(O)-O-、R15-O-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-O-、R15-O-C(S)-O-、R15-O-C(S)-S-、R15-S-C(S)-O-、R15-O-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-O-、R15-S-C(O)-S-、R15-S-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-S-、R15-S-C(S)-S-、R15-N(R2)-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-S-、R15-S-C(S)-N(R2)-、R15-NH-C(N(R2))-NH-、R15-S(O)0-2-N(R2)-、R15-N(R2)-S(O)0-2-和R15-N(R2)-S(O)0-2-N(R2)-；或(f) id=icf0007 file=A2008800152070007C1.tif wi=34 he=14 top= 70 left = 52 img-content=drawing img-format=tif orientation=portrait inline=yes/>其中Z8选自R15-、R15-C(O)-、R13-C(S)-、R15-N(R2)-、R15-O-、R15-S-、R15-S(O)1-2、R15-C(O)-O-、R15-O-C(O)-、R15-C(O)-S-、R15-S-C(O)-、R15-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-、R15-C(S)-O-、R15-O-C(S)-、R15-C(S)-S-、R15-S-C(S)-、R15-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-、R15-O-C(O)-O-、R15-O-C(O)-S-、R15-S-C(O)-O-、R15-O-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-O-、R15-O-C(S)-O-、R15-O-C(S)-S-、R15-S-C(S)-O-、R15-O-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-O-、R15-S-C(O)-S-、R15-S-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-S-、R15-S-C(S)-S-、R15-N(R2)-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-S-、R15-S-C(S)-N(R2)-、R15-NH-C(N(R2))-NH-、R15-S(O)0-2-N(R2)-、R15-N(R2)-S(O)0-2-和R15-N(R2)-S(O)0-2-N(R2)-，条件是如果Z8为R15-、R15-C(O)-、R15-N(R2)-、R15-O-、R15-S-、R15-S(O)1-2、R15-C(O)-O-、R15-O-C(O)-、R15-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-、R15-O-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-O-、R15-S(O)2-N(R2)-或R15-N(R2)-S(O)2-，则A不是苯基、噻吩基、噻二唑基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、三嗪基或四嗪基，其中每个R2独立地选自氢、(C1-C5烷基)-、Ar-(C0-C4烷基)-、Het-(C0-C4烷基)-、Hca-(C0-C4烷基)-、Cak-(C0-C4烷基)-、R14-CO-、R14-SO2-、R14-CO-NH-和R14-CO-O-，其中每个烷基均为任选取代的；每个R5独立地选自H-、任选取代的(C1-C6烃基)-、Ar-(C1-C6烃基)-、Het-(C1-C6烃基)-、Hca-(C0-C6烃基)-和Cak-(C0-C6烃基)-；每个R6独立地选自H-；取代的(C1-C6烃基)-，条件是如果所述(C1-C6烃基)仅具有一个取代基，则该取代基不是卤素或氨基；Hca-(C0-C1或C3-C6烃基)-；以及Cak-(C0-C6烃基)-；每个R7独立地选自H、任选取代的(C1-C6烃基)-、Hca-(C0-C1或C3-C6烃基)-和Cak-(C0-C6烃基)-；每个R8独立地选自任选取代的(C1-C6烃基)-、Ar-(C1-C6烃基)-、Het-(C1-C6烃基)-、Hca-(C0-C6烃基)-和Cak-(C0-C6烃基)-，条件是R8不能是2-(吗啉-4-基)乙基；每个R9独立地选自Hca-(C0-C6烃基)-和Cak-(C0-C6烃基)-；每个R10独立地选自H-、Hca-(C0-C6烃基)-和Cak-(C0-C6烃基)-；每个R11独立地选自H-、(C1-C6烃基)-、Hca-(C0-C6烃基)-和Cak-(C0-C6烃基)-；每个R12独立地选自任选取代的(C1-C6烃基)-、Ar-(C1-C6烃基)-、Het-(C1-C6烃基)-、Hca-(C0-C6烃基)-和Cak-(C0-C6烃基)-；每个R13独立地选自H-、任选取代的(C1-C6烃基)-、Hca-(C0-C6烃基)-和Cak-(C0-C6烃基)-；每个R14独立地选自Ar-和任选取代的(C1-C6烃基)-；且每个R15独立地选自H-、任选取代的(C1-C6烃基)-、Ar-(C0-C6烃基)-、Het-(C0-C6烃基)-、Hca-(C0-C6烃基)-和Cak-(C0-C6烃基)-；其中任一(C1-C6烃基)-部分为任选取代的，且每一Ar独立地为任选取代的芳基，每一Het独立地为任选取代的杂芳基，每一Hca独立地为任选取代的杂环烷基，且每一Cak独立地为任选取代的环烷基。2. 根据权利要求1所述的化合物，其中t为nh2。3. 根据权利要求1所述的化合物，其中A未被取代或为任选取代的苯基、噻吩基、噻二唑基、噻唑基、嘧啶基、吡溱基、哒。秦基、三n秦基或四口秦基。4. 根据权利要求1所述的化合物，其中A为6元环，且X-和羰基部分在环上相对于^:此以1,4-的方式分布。5. 根据权利要求1所述的化合物，其中A为未取代或任选取代的亚芳基。6. 根据权利要求1所述的化合物，其中A为未取代的亚苯基。7. 根据权利要求1所述的化合物，其中X为n、0國4;且z选自r9國、r13-c(o)-、 r國c(s)國、r7-n(r2)-、 r6画o-、 r10-s-、R邻;h-2 、 R5-C(0)-0- 、 R画0曙C(0)國、R15-C(0)-S-、 r15-s-C(o)-、 rU-C(0)-N(r2)國、r13-N(r2)-C(0)-、 r15-C(s)-0-、 r画0画c(s)画、r15-c(s)-s-、 r15-s-c(s)-、 r15-c(s)-n(r2)-、 r15-n(r2)-c(s)- 、 r5-0-c(0)-0- 、 r15-0-c(o)隱s-、 r15-s-c(0)-0- 、 r12-0-c(0)-n(r2)- 、 r8-n(r2)-c(0)-0-、 r5-0-c(s)-0- 、 r15-0-c(s)-s- 、 r15-s-c(s)-0-、 r15-0-c(s)-n(r2)- 、 r15-n(r2)-c(s)-0- 、 r15-s-c(0)-s-、 r15-s-c(0)-n(r2)- 、 r15-n(r2)-c(0)-s- 、 r15-s-c(s)-s-、 R5-n(R2)-c(0)-n(R2)- 、 R5-n(R2)-c(s)-n(R2)- 、 r15-n(r2)-c(s)-s-、 r15-s-c(s)-n(r2)-、 r5-nh-c(n(r2))-nh-、其中R5-S(O)0-2-N(R2)- 、 R5-N(R2)-S(O)0-2- 和R15-N(R2)-S(O)0-2-N(R2)-; 条件是如果n1为1或2且Z1为R9-、R13-C(0)-、R7-N(R2)-、R6-0-、 R10-S- 、R-S(0)L2 、R15-C(0)-0- 、R15-0-C(0)-、 RU-CCCO-NfR2)- 、 R13-N(R2)-C(0)- 、 R12-0-C(0)-N(R2)-、 R8-N(R2)-C(0)-0-、 R5画S(0)2-N(R2)-或R5-N(R2)-S(0)2-，则A 不是噻吩基、噻二唑基、噻唑基、嘧咬基、吡溱基、歧嗪基、吡口定基、三n秦基或四。秦基。8. 根据权利要求7所述的化合物，其中Z1为R5-C(0)-0-、 r12-0-C(0)-N(r2)- 、 rU画C(0)誦N(R2)- 、 r15-C(S)-N(r2)-、 R15-S-C(0)-N(R2)- 、 R5-N(R2)-C(0)-N(R2) 、 R5-N(R2)-C(S)-N(R2)-、 R8-N(R2)-C(0)-0 、 R15-OC(S)-N(R2)- 、 R15-S-C(S)-N(R2)-、 R5-N(R2)-C(S)-0- 、 R5-OC(S)-N(R2)- 、 R5-S(OV2-N(R2)- 或 R5-N(R2)-S(O)0-2-。9. 根据权利要求7所述的化合物，其中Z1为R5-C(0)-0-、r12-0-c(0)-n(r2> 、 r國c(0)-n(r2)- 、 r5-n(r2)-c(0)-n(r2)、 r5-n(r2)-c(s)-n(r2)- 、 r8-n(r2)-c(0)-0- 、 r5-n(r2)-c(s)-0-、 r5曙o-c(s)画n(r2)誦、r6-o-或r7画n(r2)國。10. 根据权利要求7所述的化合物，其中Z1为 R12-0-C(0)-N(R2)-。11. 根据权利要求7所述的化合物，其中Z1为(d-Q烃基)-0-C(0)-N(R2》，且所述(CrQ烃基)为任选取代的。12. 根据权利要求14所述的化合物、N-氧化物、水合物、溶剂化物、可药用盐、络合物或前药，或其外消旋混合物、非对映异构体、对映异构体或互变异构体，其中Zi为R16-0-C(0)-N(R2)-，其中R为任选取代的(d-C6烃基)-、任选取代的Ar-(d-C2烃基)-、任选取代的Het-(CrC2烃基)-、任...

【专利技术属性】
技术研发人员：西尔维弗雷切特，卢伯伊萨科维克，伊莎贝尔帕奎因，西蒙罗伊，奥斯卡莫拉戴，阿卡迪韦斯伯格，
申请(专利权)人：梅特希尔基因公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]

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