新的孕酮受体调节剂制造技术

本发明专利技术提供新的孕酮受体调节剂及其用途，所述新的孕酮受体调节剂为二苯并［ｂ，ｆ］吡啶并［１，２－ｄ］氧氮杂－２－胺或二苯并［ｂ，ｆ］吡啶并［１，２－ｄ］硫氮杂－２－胺。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新的孕酮受体调节剂本专利技术涉及作为孕酮受体调节剂的被取代的二苯并[b， f]吡咬并 [1， 2-d]氧氮杂萆-2-胺和二苯并[b， H吡啶并[1， 2-d]硫氮杂萆-2-胺， 涉及它们在避孕、激素替代疗法(HRT)或治疗妇科病症领域、以及在癌 症和其它疾病的辅助治疗领域的应用，并且涉及制备和使用这种化合 物的方法。细胞内受体是涉及基因转录的调节的一类在结构上相关的蛋白 质。类固醇受体是这些受体的一个子集，包括孕酮受体(PR)、雄激素 受体(AR)、雌激素受体(ER)、糖皮质激素受体(GR)和盐皮质激素受体 (MR)。基因的调节需要细胞内受体和能够以影响基因转录的方式选择 性地结合于该受体的相应配体。已知孕酮受体调节剂(孕激素和抗孕激素)在妇女的保健中起到重 要作用。PR的天然配体为甾类激素孕甾酮，但是已经制备了合成的化 合物，其也可以起到配体的作用(参见例如，Jones等人，美国专利 5688810)。孕激素目前被广泛用于激素避孕和用于HRT。孕激素的其它重要 的临床应用是治疗妇科病症(例如，子宫内膜异位症、痛经、功能障碍 性子宫出血、严重的经前期综合征)、乳腺癌、热潮红、和情绪紊乱、 以及在IVF期间的黄体支持。另外，它们用于与其它激素和/或其它疗 法联合，包括但不限于化疗剂例如细胞毒性剂和细胞生长抑制剂、免 疫调节剂例如千扰素和白细胞介素、生长激素或其它细胞因子、激素 疗法、手术和放射治疗。已经证明当前的甾体孕激素是相当安全的和充分耐受的。然而，有时，已经报道了归因于单独的或与雌激素化合物组合时的这些甾体孕激素的副作用(例如，乳房触痛、头痛、抑郁症、和体重增加)。另外， 一种受体的甾体配体经常表现出与其它甾体受体的交叉反应性。许多甾体孕激素还结合于例如雄激素受体，而许多抗孕激素对糖皮质 激素受体有亲合力。非甾体孕激素与甾体没有结构相似性，因此可以期望表现出在物理化学性能、药代动力学(PK)参数、或组织分布(例如CNS对外周)的 区分行为，更重要的是，可以表现出没有或很少的对其它类固醇受体 的交叉反应性。因此，期望非甾体孕激素可以在这些方面有不同的表 现，并由此在用于治疗时提供优于甾体孕激素的优点。二苯并[b， f〗吡啶并[1， 2-d] [1， 4〗氧氮杂萆-2-胺和二苯并[b, f] 吡啶并[l，2-d] [1，4]硫氮杂萆-2-胺从例如DE 2420168已知。提及的 该化合物被描述为对中枢神经系统具有活性，特别是抗镇静剂活性。其中2-氨基带有酰基或烷基磺酰基取代基的二苯并[b， f]吡啶并 [1，2-d] [1，4]二氮杂革-2-胺描述在W0 2006/084917中。这些化合物 被要求保护为具有对糖皮质激素受体的激动、部分激动或拮抗活性。然而，本专利技术的化合物是其中2-氨基带有酰基或烷基磺酰基取代 基的二苯并[b, f ]吡啶并[1， 2-d] [1， 4〗氧氮杂萆-2-胺或二苯并[b， f ] 吡啶并[l，2-d] [1，4]硫氮杂萆-2-胺，其不表现出任何明显的对糖皮质 激素受体的活性。相反，本专利技术的化合物表现出对孕酮受体的重要的 激动活性。包含二苯并[b， f]吡啶并[1， 2-d] [1， 4]氧氮杂萆-l-胺、二苯并 [b，f]吡啶并[1,2-d] [1,4]硫氮杂萆-l-胺、二苯并[b,f]吡啶并 [1， 2-d] [1， 4] 二氮杂萆-l-胺或二苯并[c， f ]吡啶并[1， 2-a]氮杂萆-l-6胺的一组非甾体分子已经被描述为对孕酮受体具有亲合力的非甾体孕酮受体调节剂(WO 03/084963)。描述了所有四个子类的成员(即，氧氮 杂萆、硫氮杂萆、二氮杂萆和氮杂萆子类)的抗孕酮活性。因此，与 W0 2006/084917中所述的二苯并[b， f ]吡啶并[1， 2-d] [1， 4] 二氮杂萆 -2-胺显著不同的本专利技术化合物(二苯并[b， f]吡啶并[1， 2-d] [1， 4]氧 氮杂萆-2-胺和二苯并[b， f ]吡啶并[1， 2-d] [1， 4]硫氮杂萆-2-胺)是非 常值得注意的并且是高度出乎意料，在于本专利技术的氧氮杂萆和硫氮杂 萆表现出抗孕酮活性而没有糖皮质激素活性，而在W0 2006/084917 中提及的化合物是强的糖皮质激素受体调节剂。根据本专利技术，提供了通式I的(顺式)-二苯并[b，f]吡啶并[l，2-d] 氧氮杂萆-2-胺和(顺式)-二苯并[b， f]吡啶并[1， 2-d]硫氮杂萆-2-胺 化合物其中Rl选自(l-5C)酰基、(l-5C)硫酰基、(l-4C)烷基磺酰基、和(l-4C)烷氧基羰基，各自任选地被一个或多个卣素原子取代;和R2和R3各自独立地选自H、卣素、氰基、硝基、或硫代氨基甲酰基；和R4和R5各自独立地选自H、 (l-4C)烷基、和(l-化)烷氧基；和 X选自-0—、 -S-、 -SO-、和-S0广；条件是，在R2为C1时，R5不是H， 或其外消旋物。在特定的实施方案中，R1为C0CF3。在另一个实施方案中，Rl为 C0CH3。在一个实施方案中，R2为H。在另一个实施方案中，R2为F。在 又一个实施方案中，R2为Cl。在一个实施方案中，R3为CN。在另一个实施方案中，R3为N0s。 在又一个实施方案中，R3为Br。在一个实施方案中，R5为甲基。在另一个实施方案中，R5为甲氧基。在一个实施方案中，X为0。在特定的实施方案中，Rl为C0CF3、 R2为H、 R3为CN、 R4为H、 和R5为CH3。在另 一个特定的实施方案中，Rl为C0CF3、 R2为H、 R3为CN、 R4 为H和R5为OCH3。在另一个实施方案中，Rl为C0CF3、 R2为F、 R3为CN、 R4为H、 和R5为CH3。应该指出的是，在式I中，2位的氨基取代基和14b位的桥头氩 取代基可以位于环系统的同一侧上。这种相对立体化学，即，其中一 个取代基的绝对取向与另一个取代基的绝对取向关联的立体化学，通8过使用前缀顺式-反映在化合物的命名中。 本专利技术的化合物被考虑为用于治疗。本专利技术提供了避孕组合物，其包括本专利技术的化合物和避孕可接受 的栽体。本专利技术还提供了药物組合物，其包括本专利技术的化合物和药学 可接受的载体。在一个实施方案中，药物组合物被考虑为用于激素替 代疗法。在另一个实施方案中，药物组合物被考虑为用于治疗妇科病 症。此外，本专利技术涉及本专利技术的化合物用于生产避孕药的用途。本发 明还考虑了本专利技术的化合物用于生产药物的用途。在一个实施方案中， 本专利技术化合物的用途为用于激素替代疗法的生产药物，或者，在另一 个实施方案中，用于生产用于治疗妇科病症的药物。此外，本专利技术提供了避孕的方法，包括对有此需要的个体给予避 孕有效量的本专利技术的化合物。此外，本专利技术提供了提供激素替代疗法的方法，包括对有此需要 的个体给予药学有效量的本专利技术的化合物。此外，本专利技术提供了提供治疗妇科病症的方法，包括对有此需要 的个体给予药学有效量的本专利技术的化合物。式I的化合物可以解1中所示从式II的化合物制备.在wo 2006/084917中描述的用于将二苯并[b， e] [1， 4] 二氮杂萆衍生物转化 为二苯并[b， f ]吡啶并[1， 2-d] [1， 4] 二氮杂萆-2-胺衍生物的方法也可 以用于本专利技术的从本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的（顺式）－二苯并［ｂ，ｆ］吡啶并［１，２－ｄ］氧氮杂＊－２－胺或（顺式）－二苯并［ｂ，ｆ］吡啶并［１，２－ｄ］硫氮杂＊－２－胺　＊＊＊　式Ⅰ　其中　Ｒ１选自（１－５Ｃ）酰基、（１－５Ｃ）硫酰基、（１－４Ｃ）烷基磺酰基、和（１－４ Ｃ）烷氧基羰基，各自任选地被一个或多个卤素原子取代；和　Ｒ２和Ｒ３各自独立地选自Ｈ、卤素、氰基、硝基、或硫代氨基甲酰基；和　Ｒ４和Ｒ５各自独立地选自Ｈ、（１－４Ｃ）烷基、和（１－４Ｃ）烷氧基；和　Ｘ选自－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、和－Ｓ Ｏ↓［２］－；　条件是，在Ｒ２为Ｃ１时，Ｒ５不是Ｈ，　或其外消旋物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2007-5-7 07107639.21.式I的(顺式)-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d]氧氮杂 id=icf0001 file=A2008800151860002C1.tif wi=4 he=5 top= 31 left = 167 img-content=drawing img-format=tif orientation=portrait inline=yes/>-2-胺或(顺式)-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d]硫氮杂 id=icf0002 file=A2008800151860002C2.tif wi=4 he=5 top= 39 left = 127 img-content=drawing img-format=tif orientation=portrait inline=yes/>-2-胺 id=icf0003 file=A2008800151860002C3.tif wi=63 he=46 top= 57 left = 58 img-content=drawing img-format=tif orientation=portrait inline=yes/>式I其中R1选自(1-5C)酰基、(1-5C)硫酰基、(1-4C)烷基磺酰基、和(1-4C)烷氧基羰基，各自任选地被一个或多个卤素原子取代；和R2和R3各自独立地选自H、卤素、氰基、硝基、或硫代氨基甲酰基；和R4和R5各自独立地选自H、(1-4C)烷基、和(1-4C)烷氧基；和X选自-O-、-S-、-SO-、和-SO2-；条件是，在R2为C1时，R5不是H，或其外消旋物。2. 权利要求1的化合物，特征在于Rl为COCH3。3. 权利要求1的化合物，特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：JBM莱温凯尔，BJB弗尔莫，ML奥勒罗奥勒罗，H伊布拉伊姆，
申请(专利权)人：欧加农股份有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]