治疗革兰氏阴性细菌感染的治疗组合物及方法技术

本发明专利技术涉及包含或使用：寡聚原花色素、蛋白酶抑制剂和／或乳铁蛋白中的至少两种物质的治疗性组合物和治疗方法。取决于要治疗的疾病或状况，本发明专利技术的组合物可以以不同的形式存在。本发明专利技术的组合物和方法用于治疗遭受革兰氏阴性细菌感染（包括与囊性纤维化、耳感染以及与创伤相关的革兰氏阴性细菌感染）或对其易感的患者。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及可包含或使用寡聚原花色素、蛋白酶抑制剂和/或乳铁蛋白中的至 少两种物质的治疗性组合物和治疗方法。取决于要治疗的疾病或状况，本专利技术的组合物可 以以不同的形式存在。本专利技术的组合物和方法用于治疗遭受革兰氏阴性细菌感染(包括与 囊性纤维化、耳感染以及与创伤相关的细菌感染)或对其易感的患者。具体实施例方式本专利技术通过提供有效地治疗遭受革兰氏阴性细菌感染或对其易感的患者的组合 物和方法阐述了上面所示的某些问题。 药物组合物 在一个实施方案中，本专利技术提供了一种局部组合物(topicalcomposition)，其包 含寡聚原花色素(proanthocyanidein)、蛋白酶抑制剂以及药学上和皮肤病学上或耳可 接受的载体。 在更特定的实施方案中，本专利技术提供了一种局部组合物，其包含寡聚原花色素、 蛋白酶抑制剂、乳铁蛋白以及药学上以及皮肤病上或耳可接受的载体。 在另一个实施方案中，本专利技术提供了一种局部组合物，其包含乳铁蛋白、蛋白酶 抑制剂以及药学上和皮肤病学上或耳可接受的载体。 在另一个实施方案中，本专利技术提供了可吸入组合物，其包含药学上可接受的载体 以及至少两种选自寡聚原花色素、蛋白酶抑制剂和乳铁蛋白的组分。 在另一个实施方案中，本专利技术提供了可吸入组合物，其包含寡聚原花色素和乳铁 蛋白。 在另一个实施方案中，本专利技术提供了口服或口腔含化(buccal)组合物，其包含乳 铁蛋白、至少一种选自寡聚原花色素和蛋白酶抑制剂的制剂以及药学上可接受的载体。 在另 一个实施方案中，本专利技术提供了 口服或口腔含化组合物，其包含乳铁蛋白、寡 聚原花色素以及药学上可接受的载体。 在另 一个实施方案中，本专利技术提供了 口服或口腔含化组合物，其包含乳铁蛋白、蛋7<table>table see original document page 8</column></row><table> 还可在本专利技术的原花青定中用没食子酸任选地在R3和/或R4上酯化表儿茶素。 因此，除非另外指出，本文中使用的术语表儿茶素包括其3-没食子酸酯和3， 3' _ 二 _没 食子酸酯。类似地，除非另外指出，本文中使用的术语原花青定包括表儿茶素的3-没食 子酸酯和3，3' -二-没食子酸酯。 用于本专利技术的寡聚原花色素可由2、3、4、5、6、7、8或9个彼此连接的黄烷醇单体或 其任何组合组成。单个单体可通过一个键(B型；C4 — C6或C4 — C8)或两个键(A 型；C4 —C8和C2 —C7)彼此连接。在某些实施方案中，存在于本专利技术的组合物中的寡聚原 花色素的单体之间的键至少50 % 、至少60 % 、至少70 % 、至少80 % 、至少90 %或至少95 % 为B型。 在其他实施方案中，存在于本专利技术的组合物中的寡聚原花色素的至少50%、至少60 % 、至少70 % 、至少80 % 、至少90 %或至少95 %由相同原花色素亚类的黄烷醇单体组成。 在其他实施方案中，存在于本专利技术的组合物中的寡聚原花色素的至少50%、至少60 % 、至少70 % 、至少80 % 、至少90 % 、至少95 %由」L茶素和表」L茶素单体组成。 在另一个实施方案中，存在于本专利技术的组合物中的寡聚原花色素的至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或至少95%由儿茶素和表儿茶素单体组成；并且至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或至少95%为B型。 在另一个实施方案中，存在于本专利技术的组合物中的按重量计算至少50%、至少60 % 、至少70 % 、至少80 % 、至少90 %或至少95 %的寡聚原花色素是二聚体、三聚体和四聚体原花青定。 用于本专利技术的原花色素可以是化学合成的。不同的原花色素的合成在本领域 内是已知的，其公开于例如W01999/109319、 W02000/063201 ;Steynberg， PJ.等人.， Tetrahedron, 1998,54(28) :8153 ;Tueckmantel，W.等人.，J Am Chem Soc 1999,121(51): 12073 ;Saito，A.等人，Bioorg Med Chem， 2004， 12 (18) :4783-90 ;Kozikowski， A. P. ， J Org Chem. 2003,68(5) :1641-58中，其公开内容以其全文通过引用合并入本文。 备选地，用于本专利技术的原花色素可从天然原料提取。原花色素和特别的原青花定 发现于果实、蔬菜、坚果、种子、花和树皮(参见USDA Database for the Proanthocyanidin Content of SelectedFoods，2004， http://www. nal. usda. gov/fnic/foodcomp/Data/PA/ PA. pdf)中。原花青定的特别丰富的来源是海松树皮和葡萄籽。从不同天然来源进行的原花 色素的提取在本领域内是已知的(参见，例如，美国专利5，912，363 ;和W0 2006/112496)， 其公开内容以其全文通过引用合并入本文。 用于本专利技术的寡聚原花色素可以以来自天然来源的提取物的形式提供；以单个的 从此类提取物分离的寡聚原花色素或其组合的形式提供；以单个的化学合成的寡聚原花色 素或其组合的形式提供；或以任何上述物质的组合的形式提供。 在一个实施方案中，用于本专利技术的寡聚原花色素组分是葡萄籽提取物。葡萄籽提 取物可商购获得。在另一个实施方案中，用于本专利技术的寡聚原花色素提取物是已知具有 Acti Vin⑧商品名且可从InterHealth Nutraceuticals， Inc，Benicia， California商购获 得的葡萄籽原花色素。 已知8种不同的原花青定二聚体存在于葡萄籽提取物中，它们被称为Bl、 B2、 B3、B4、B5、B6、B7禾口 B8 :<table>table see original document page 10</column></row><table>:r o o o 工 工原花青定B5: R'=H; R2=OH 原花青定B7: R'=OH; R2=HHO 乂 /OH 力2 HO ， OH原花青定B6: R'=OH; R'=H 原花青定B8:R^H;R、OH/ 此外，在葡萄籽提取物中发现了 6种不同的原花青定三聚体和许多种四聚体以及 更高级的寡聚原花青定。在用于本专利技术前，可通过熟知的分离方法例如HPLC除去或富集某 些原花青定类别来进一步纯化葡萄籽提取物包括Acti Vin 。 本文中使用的关于本专利技术的组合物的组分或关于用于本专利技术的方法的组分的术 语蛋白酶抑制剂是指与寡聚原花色素不同的分子。寡聚原花色素据公开具有某些间接 的蛋白酶抑制活性(参见，例如，美国专利公开号20040234480)，但无意包括在本申请中使 用的术语蛋白酶抑制剂的范围内。 在一个实施方案中，本专利技术的组合物包含抑制由革兰氏阴性细菌分泌的蛋白酶的 蛋白酶抑制剂。在另一个实施方案中，蛋白酶抑制剂是抑制由绿脓杆菌分泌的蛋白酶的化 合物。在特定的实施本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种可吸入组合物，其包含药学上可接受的载体和至少两种选自如下的组分：寡聚原花色素；蛋白酶抑制剂；和乳铁蛋白。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-5-8 60/928,398;US 2007-7-10 60/959,004一种可吸入组合物，其包含药学上可接受的载体和至少两种选自如下的组分寡聚原花色素；蛋白酶抑制剂；和乳铁蛋白。2. 根据权利要求1的可吸入组合物，其包含 寡聚原花色素；禾口乳铁蛋白。3. —种局部组合物，其包含 寡聚原花色素； 蛋白酶抑制剂；禾口药学上和皮肤病学上或耳可接受的载体。4. 根据权利要求3的局部组合物，进一步包含乳铁蛋白。5. —种局部组合物，其包含 乳铁蛋白； 蛋白酶抑制剂；禾口药学上和皮肤病学上或耳可接受的载体。6. —种口服或口腔含化组合物，其包含 乳铁蛋白；至少一种选自寡聚原花色素和蛋白酶抑制剂的制剂；禾口 药学上可接受的载体。7. 根据权利要求6的口服或口腔含化组合物，其包含乳铁蛋白、寡聚原花色素和药学 上可接受的载体。8. 根据权利要求6的口服或口腔含化组合物，其包含乳铁蛋白、蛋白酶抑制剂和药学 上可接受的载体。9. 根据权利要求1、3、4、5、6或8中任一项的组合物，其中蛋白酶抑制剂抑制由革兰氏 阴性细菌分泌的蛋白酶。10. 根据权利要求9的组合物，其中革兰氏阴性细菌是绿脓杆菌。11. 根据权利要求9的组合物，其中蛋白酶抑制剂抑制一种或多种选自细菌LasA弹性 蛋白酶、LasB弹性蛋白酶、碱性蛋白酶、嗜中性粒细胞弹性蛋白酶、组织蛋白酶、巨噬细胞弹 性蛋白酶、酸性酯酶、胶原酶、类胰蛋白酶、糜蛋白酶、激肽、激肽释放酶、肿瘤坏死因子、胰 凝乳蛋白酶、基质溶解素和基质金属蛋白酶的蛋白酶。12. 根据权利要求1、3、4、5、6或8中任一项的组合物，其中蛋白酶抑制剂选自天冬氨酸 蛋白酶抑制剂、丝氨酸蛋白酶抑制剂、半胱氨酸蛋白酶抑制剂和金属蛋白酶抑制剂。13. 根据权利要求1、3、4、5、6或8中任一项的组合物，其中蛋白酶抑制剂是多特异性蛋 白酶抑制剂。14. 根据权利要求13的组合物，其中多特异性蛋白酶抑制剂选自al-抗蛋白酶、 a 2-巨球蛋白和分泌性白细胞蛋白酶抑制剂。15. 根据权利要求K3、4、5、6或8中任一项的组合物，其中蛋白酶抑制剂选自 13 l-antigellagenase、 a 2_抗纤维蛋白溶酶、丝氨酸淀粉样A蛋白、a 1-抗胰凝乳蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、间-a-胰蛋白酶抑制剂、内生多肽、elastinal、抑肽酶、苯甲磺 酰氟、E-64、亮肽素、TIMP-1、 TIMP-2和1， 10-菲罗啉。16. 根据权利要求1、3、4、5、6或8中任一项的组合物，其包含两种不同的蛋白酶抑制 剂，其中蛋白酶抑制剂中的一种是多特异性蛋白酶抑制剂。17. 根据权利要求1、2、4、5、6、7或8中任一项的组合物，其中乳铁蛋白选自从哺乳动物 分离的天然乳铁蛋白、重组产生的乳铁蛋白、在N末端甘氨酸处包含修饰的乳铁蛋白的变 体、包含R210K突变的人乳铁蛋白和乳铁蛋白的活性片段。18. 根据权利要求17的组合物，其中乳铁蛋白是重组产生的人乳铁蛋白。19. 根据权利要求17的组合物，其中乳铁蛋白是选自人乳铁蛋白(l-ll)、人乳铁蛋 白(l-47)、牛乳铁蛋白(l-51)、牛乳铁蛋白(17-41)、人乳铁蛋白(1-333)、人乳铁蛋白 (345-692)和人乳铁蛋白(21-31)的片段。20. 根据权利要求17的组合物，其中乳铁蛋白是牛乳铁蛋白。21. 根据权利要求1、2、3、4、6或7中任一项的组合物，其中组合物中的寡聚原花色素的 至少90%由儿茶素和表儿茶素单体组成。22. 根据权利要求1、2、3、4、6、7或21中任一项的组合物，其中组合物中至少90%的寡 聚原花色素是B型。23. 根据权利要求1、2、3、4、6、7、21或22中任一项的组合物，其中二聚、三聚和四聚原 花色素构成按重量计算存在于组合物中的寡聚原花色素的至少90%。24. 根据权利要求1、2、3、4、6或7中任一项的组合物，其包含从选自葡萄籽和海松树皮 的天然来源获得的提取物。25. 根据权利要求24的组合物，其包含从葡萄籽获得的提取物。26. 根据权利要求1或2的可吸入组合物，其还包含选自粘液溶解剂和除了乳铁蛋白或 寡聚原花色素外的抗生素的另外的治疗剂。27. 根据权利要求26的可吸入组合物，其中另外的治疗剂选自阿法链道酶、粘菌素、妥 布霉素、阿奇霉素和环丙沙星。28. 根据权利要求3至5中任一项的局部组合物，其包含用于治疗局部烧伤的另外的组分。29. 根据权利要求28的局部组合物，其中另外的组分选自丙二醇水凝胶；乙二醇、纤维 素衍生物和水溶性铝盐的组合；杀菌剂；除了乳铁蛋白或寡聚原花色素外的抗生素以及皮 质类固醇。30. 根据权利要求3至5或28至29中任一项的局部组合物，其中组合物以乳剂、乳膏、 洗剂、凝胶、香精、奶、悬浮液...

【专利技术属性】
技术研发人员：杰夫卡帕斯，马克葛兰赫恩，罗伯特仇，
申请(专利权)人：美国RQ生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]