用于预防和／或治疗肢体不安宁症的可经由口鼻咽部递送的多巴胺激动剂的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及多巴胺激动剂例如罗替戈汀在制备用于预防／缓解和／或治疗肢体不安宁症的可经由口鼻咽部递送的药物组合物中的应用，以及作为用于实施本发明专利技术的有效用的药物制品、剂量单位和药盒。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预防和/或治疗肢体不安宁症的 可经由口鼻咽部递送的多巴胺激动剂的药物组合物
技术介绍
腿不安宁综合征(restless legs syndrome) (RLS)是一种神经性病症， 其在一条或双条腿上表现出假性感觉并伴随强烈运动的迫切要求。腿 不安宁综合征的症状包含刺痛、抽动、疼痛、发痒、灼热、痉挛或疼 痛，其造成患者无法抗拒迫切要求移动受影响的腿或双腿。这些症状 最常发生于患者休息或不活动时。当长时间清醒久坐时，例如坐在戏 院、飞才几或车上时，TLS的症状可能非常麻烦且令人苦恼，且于睡觉 时，尤其是夜晚，该伴随运动的迫切要求的感觉性病症引起心神不宁 且干扰或中断睡眠。较少情况是类似症状可能发生在一或双臂上。TLS可能发生于任何年龄，但逐渐变得较盛行于年龄较年长者。 多数情况下，该病症的严重程度随年龄增长而增加，但有些例外。一 些研究学者已估计出腿不安宁综合征影响全美国一千两百万人口 。然 而其它学者却估计有更高的发生率，其是因为未被诊断出或被误诊。 请参见Rados(2006)FDACosumer Magazine40(3), http:〃www.fda.gov/fdac/features/2006/306 rls.html。多巴胺前体是一种大脑将其转化为多巴胺的药物，与控制运动有 关的化学神经递质。多巴胺激动剂直接刺激大脑中未被多巴胺刺激的 神经。左旋多巴(levodopa)是一种多巴胺前体，已被使用于治疗腿不安 宁综合征。由于称为扩大不希望恶化的症状，其与左旋多巴有关，许 多患者现在都使用多巴胺激动剂。例如，培高利特(pergolide)、普拉克 索(pramipexole)和罗匹尼罗(ropinirole)都已进行他们使用于治疗腿不安 宁综合征和肢体不自主运动的研究。常见与多巴胺激动剂有关的副作 用包含恶心、充血、疲惫和体液滞留。请参阅Rowett & Tank (2005) Yahoo! Health Encyclopedia 于 http: /health, vahoo. com/enc v/health wise/ue4948。Schollmayer的美国专利申请公开号2004/0048779提出 一 包含给予 多巴胺激动剂罗替戈汀(rotigotine)的治疗腿不安宁综合征的方法，例如 以透皮的药品形式，诸如贴剂或膏剂。以这种方式所给予的罗替戈汀能以甚至^^艮低的剂量改善病患的病况而不会造成难耐或不良作用。建议剂量为每日0.5至10mg。Rimpler等人的美国专利申请公开号2003/0166709提出用于胃肠 外施用以贮库形式给予N-0923 (罗替戈汀)的药物组合物。该组合物被 描述为适用于长期治疗疾病诸如与多巴胺新陈代谢病症有关的帕金森 病或腿不安宁综合征。虽然该组合物尤其适合以注射方式给药，其也 被描述为适用于粘膜，例如鼻子部位的给药。建议每日适合的剂量为 0.5至40mg,理想剂量为2至10mg。Swart等人于(1995)Pharm. Sci. 1: 437-440中所述，相比较于口服 给药，N-0923 (罗替戈汀)以盐酸盐的形式于经由口腔、鼻腔或直肠给 药给大鼠后，改善生物利用度。Kramer的国际专利公开号WO 2005/063236提出鼻腔内给药用药 物制剂，其包含罗替戈汀的可药用酸加成盐，例如盐酸(HC1)盐，和a-环化糊精。制剂中罗替戈汀HC1的建议浓度为1至6mg/ml。该制剂被 描述为有助于治疗帕金森病及其它与多巴胺有关的疾病。如同现有技 术，，236的专利报告指出已知多巴胺D2激动剂诸如阿朴吗啡 (apomorphine)或罗替戈汀(rotigotine)原则上可用于治疗帕金森病及其 它疾病，对于这些疾病增加多巴胺的浓度是为有利，诸如...腿不安宁 综合征。Brecht的美国专利申请公开号2001/0053777提出了治疗腿不安宁 综合征的方法，其包括施用a2激动剂诸如氯压定(clonidine)与另一神 经精神类药物。本文所列举的神经精神类药物是多巴胺激动剂，包括 N-0923 (罗替戈汀)。其中并描述药物的组合可经由口腔、脊髓、鼻腔 或请争脉内途径，经由吸入、皮下或皮肤渗透方式给药。罗替戈汀尚在研发中或已在数国被批准作为经皮制剂(Schwarz药 厂生产的Neupro罗替戈汀贴剂)。该制剂已表现可给予患者每日 一次释 放特性以提供患者血液中罗替戈汀相当稳定的浓度。然而例如当腿不 安宁综合征症状变为或可被预测变为特别急性时，对于罗替戈汀的给 药方式期待有另一选择，以能增补透皮的罗替戈汀的治疗益处。如果 该另外的选择可提供相当迅速的治疗反应和/或不需非常大量增加罗替 戈汀的剂量时将会特别有利。更通常地，本领域需要其它治疗肢体不安宁症，例如腿不安宁综合征的方法。专利技术详述本专利技术涉及罗替戈汀、 一种其可药用盐和/或罗替戈汀的前药或代谢物在制备用于预防/緩解和/或治疗肢体不安宁症(restless limb disorder)的可经由口鼻咽部递送的药物组合物中的应用，包括给个体施 用一个或多个剂量的该药物组合物，其中每一所述剂量包括有效减轻 该病症的 一种或多种症状的发生和/或严重程度的量，但是其中所有剂 量在24小时期间内的总量不超过大约450pg罗替戈汀游离碱当量。本文中的肢体不安宁症是特征为迫切要求的病症，其经常强, 迫移动 一 只或多只肢体，于受影响的 一 只或多只肢体上通常伴随不舒 服或不愉悦的感觉且经常直接反应。典型上，这些症状至少会因该肢 体或多只肢体的移动而得到部分緩解，且于休息或不活动时最明显， 包含睡觉和清醒久坐不动时。肢体不安宁症的实例包含但不限于腿不 安宁综合征和周期性腿抽动症(Periodic Leg Movement Disorder) (PLMD),其可能于相同个体身上独立发生，但也经常同时出现且可能 是共同潜在病因的表现形式。罗替戈汀是化学物质(-)-5,6,7,8-四氢-6-[丙基[2-(2-p塞吩基)乙基]氨 基]-1 -萘酚的国际非专利名称(INN):由于罗替戈汀游离碱可由罗替戈汀的盐制备，本文中任何提及的 罗替戈汀游离碱都不排除有微量的罗替戈汀盐，例如罗替戈汀HC1存 在。微量的盐杂质基本上不超过罗替戈汀游离碱重量的大约10%,例 如不超过大约5%、大约2%、大约1%或大约0.1%。还应注意罗替戈 汀游离碱可与大于微量的该化合物的其它形式例如HC1盐联合使用。在一个实施方案中，本专利技术方法包含给予罗替戈汀游离碱。在另7一个优选的实施方案中，所述方法包含给予罗替戈汀的酸加成盐，甚至更优选罗替戈汀HC1盐。其它可药用酸加成盐包括草酸盐(oxolinate)、 酒石酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、硫酸盐和曱磺酸盐。在另一个实施方案中，所给予的化合物是罗替戈汀的前药。前药 是药剂，其本身通常具微弱药理活性或者不具有药理活性，然而其可 在体内转化成具药理活性的化合物。前药经常是有用的，因为在某些 情况中，他们比相应的化合物更易在给药。前药可例如经由口服给药 达到生物可利用性，而活性化合物却不能如此。前药可比活性化合物 更易于配制，例如经由改善的药物组合物中的溶解度。作为非限制性的实例，本文中有用的前药可以是罗替戈汀在其本文档来自技高网...

【技术保护点】
罗替戈汀、一种其可药用盐和／或罗替戈汀的前药或代谢物在制备用于预防／缓解和／或治疗肢体不安宁症的可经由口鼻咽部递送的药物组合物中的应用，包括给个体施用一个或多个剂量的该药物组合物，其中每一所述剂量包括有效减轻该病症的一种或多种症状的发生和／或严重程度的量，但是其中所有剂量在２４小时期间内的总量不超过大约４５０μｇ罗替戈汀游离碱当量。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2007-5-4 07009013.9;US 2007-5-4 60/915,9641.罗替戈汀、一种其可药用盐和/或罗替戈汀的前药或代谢物在制备用于预防/缓解和/或治疗肢体不安宁症的可经由口鼻咽部递送的药物组合物中的应用，包括给个体施用一个或多个剂量的该药物组合物，其中每一所述剂量包括有效减轻该病症的一种或多种症状的发生和/或严重程度的量，但是其中所有剂量在24小时期间内的总量不超过大约450μg罗替戈汀游离碱当量。2. 根据权利要求1的应用，其中所述可经由口鼻咽部递送的药物 组合物是可经由鼻腔内部递送的药物组合物。3. 根据前述权利要求任一项的应用，其中所述病症是腿不安宁综 合征(RLS)，并且所述药物组合物是用于腿不安宁综合征(RLS)的紧急 治疗或用于间歇性腿不安宁综合征(RLS)的治疗。4. 根据前述权利要求任一项的应用，其中每次给药时所述剂量是 大约10pg至大约450jag罗替戈汀游离碱当量。5. 根据权利要求3-4中任一项的应用，其中所述药物组合物在给 药后大约1小时的期间内有效减轻RLS感觉症状的严重程度至少大约 2点，所述症状严重程度是根据0至10 RLS严重程度评分标准测得， 或者其中所述药物组合物在从给药后大约1小时开始的至少大约3小 时期间内有效减轻RLS感觉症状的严重程度至少大约l点，所述症状 严重程度是根据0至10 RLS严重程度评分标准测得。6. 根据权利要求3-5中任一项的应用，其中所述药物组合物在给 药后大约20分钟立即造成感觉症状的改善，所述感觉症状是根据0至 10RLS严重程度评分标准测得。7. 根据权利要求3-6中任一项的应用，其中所述药物组合物在给 药后大约1小时的期间内有效减轻RLS运动原症状的严重程度至少大 约IO个PLMWI点，或者其中所述药物组合物在给药后大约1小时期 间内有效减轻RLS运动原症状的严重程度至少大约10个PLMWI点， 有效时间至少大约3小时。8. 根据权利要求3-7中任一项的应用，其中所述药物组合物被配 制以下述方式递送罗替戈汀在个体血浆中有效提供足够水平的罗替 戈汀以在持续至少大约2小时的期间内有效减轻病症的一种或多种症 状。9. 根据前述权利要求任一项的应用，其中所述药物组合物于患有所述病症的肢体处于相对固定之前大约2小时期间或2小时内施用。10. —种药物制品，所述药物制品包含(a)含有组合物的储存器，所 述组合物在可药用载体中含有罗替戈汀或其可药用盐、前药或代谢物， 其量能够提供一个或多个剂量，其中每一所述剂量包括有效减轻肢体 不安宁症的一种或多种症状的发生和/或严重程度的量，但是其中所有 剂量在24小时期间内的总量不超过大约450pg罗替戈汀游离碱当量；经由口鼻咽部施用所述一个或多;剂;'，其用量每日^不超过大约450pg 罗替戈汀游离碱当量，以治疗肢体不安宁症。11. 一种药物剂量单位，所述剂量单位在可经由口鼻咽部递送的药 物组合物中包含罗替戈汀或其可药用盐、前药或代谢物，其量为大约 10至大约450pg罗替戈汀游离碱当量，所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：M布劳恩，E肖尔迈耶，R萨克斯，
申请(专利权)人：施瓦茨制药有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]