5-羧基-2-苯并[C]呋喃酮的制备方法技术

５－羧基－２－苯并［ｃ］呋喃酮可通过包含式（ＩＩ）表示的对二苯甲酸与多聚甲醛ＨＯ（ＣＨ＃－［２］）＃－［ｎ］Ｈ在发烟硫酸中反应的适当的过程，以高纯度和高产率获得。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮的制备方法本专利技术涉及一种新的制备5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮的方法，它作为生产已知的抗抑郁药氰肽氟苯胺即1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈的起始原料。
技术介绍
氰肽氟苯胺是一种选择性的5-羟色胺重吸收抑制剂，它作为抗抑郁药已经成功上市几年了。它具有下面的结构：                                             式I且它可以按照美国专利US4,650,884中描述的方法制备，即5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮经过两个连续的格氏反应，例如分别与4-氟苯基卤化镁和N，N-二甲基氨基丙基卤化镁反应，将所得的二甲醇化合物通过脱水进行闭环反应。5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮可以通过5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮与脱水剂和分子式为H2N-SO2-R，其中R是NH2，烷氧基，任意取代的苯氧基或取代的苯基的磺胺反应获得，参见我们共同未决的丹麦专利申请PA199801718。5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮已经作为一个在聚合物和油漆工业有用的中间体被描述，然而，目前没有可靠的商业来源可以利用。已知的方法包含催化氢化1，2，4-苯三酸(DE-2630927A1)。该方法提供一种5-和6-羧基-2-苯并[c]呋喃酮的混合物，于是它就要求精细且高费用的纯化，根据《美国有机化学杂志》(J.Org.Chem)1970年第35期第1695-1696页，5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮可以通过对苯二甲酸和三氧杂烷在液态SO3中反应合成，在该过程中，三杂氧烷的升华物和沉-->淀物会堵塞设备。虽然大量其他方法失败了，但是目前发现了5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮可以从对苯二甲酸通过适宜、经济的步骤高产率的制备。专利技术详述本专利技术提供一种制备5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮的方法，该方法包括将对苯二甲酸与多聚甲醛(HO(CH2)nH)在发烟硫酸中反应。通过本专利技术的方法，可以获得高纯度和高产率(＞大约75％)的5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮。此外，与现有的文献《美国有机化学杂志》(J.Org.Chem)1970年第35期第1695-1696页记载的方法相比，本专利技术的方法没有堵塞设备的升华的三杂氧烷沉淀物，例如在冷凝器沉淀。发烟硫酸为市场上可以获得的发烟硫酸。下面是从Aldrich/Fluka可得到的：12-17％ SO3(发烟硫酸)＝15％ 发烟硫酸18-24％ SO3(发烟硫酸)＝20％ 发烟硫酸27-33％ SO3(发烟硫酸)＝30％ 发烟硫酸其它来源的20％的发烟硫酸含有20-25％的SO3。在本专利技术的方法中，对二苯甲酸与多聚甲醛缩合，同时释放水，并与SO3反应。当反应完成时，5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮可以如下所述进行分离：反应混合物用水水解。然后，缩合产物，5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮，其中含有可能的二-2-苯并[c]呋喃酮杂质，可以过滤得到，并且5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮可以通过调节pH值至约6.7-7.3使其溶解在含水介质中，在固相中留下可能的二-2-苯并[c]-->呋喃酮杂质。存在的二-2-苯并[c]呋喃酮可以通过过滤除去，而5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮可以通过酸化沉淀、过滤、用水洗涤并干燥。优选1.0-1.33当量的CH2O和1.0-2.5，优选使用1.0-2.0。较优选使用每当量对苯二甲酸1.25-1.5当量的SO3。更优选使用每当量对苯二甲酸大约1.37当量(相当于大约3.3kg 20-25％发烟硫酸/kg对苯二甲酸。对苯二甲酸与多聚甲醛的反应在升高的温下进行，适宜的温度大约为50-148℃，优选115-125℃或138-148℃。反应时间没有限制且本领域技术人员可以很容易地确定，在115-125℃一批210kg的反应时间优选为17-21小时。反应时间随温度的升高减少。调节pH值至6.3-7.3是为了溶解形成的5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮，可以用NaOH调节，例如大约10％的NaOH水溶液。酸化是为了沉淀5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮，可以通过加硫酸至pH＝2实现。作为起始原料使用的对苯二甲酸是市场上可以获得的。实施例本专利技术通过下面的实施例进一步说明。实施例15-羧基-2-苯并[c]呋喃酮将对苯二甲酸(10kg)加入反应器中。加入发烟硫酸(20％(18-24％SO3)；6kg/kg对二苯甲酸)，然后加入多聚甲醛(1.33当量，0.24kg/kg对二苯甲酸)。该混合物在125℃搅拌17小时。加入水(13kg/kg对二苯甲酸和助滤剂，温度调节到大约70℃。过滤沉淀，用水洗涤并悬浮在水中。悬浮液的pH值用NaOH调节到大约7，加入活性炭，0.07kg/kg对二苯甲酸，然后过滤混合物，用水漂洗沉淀。滤液的温度调节到大约65℃并且用50％的硫酸将pH值调节到大约2。5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮沉淀通过过滤分离，洗涤并干燥。产率为83％。实施例25-羧基-2-苯并[c]呋喃酮将发烟硫酸(20-25％SO3，43kg)加入反应器中。加入对二苯甲酸(13kg)，然后加入多聚甲醛(3.8kg)。该混合物在138-148℃搅拌4.5小时。加入水(87L)，温度调节到大约100℃。过滤沉淀，用水洗涤并悬浮在水中。悬浮液的pH值用NaOH(大约10％)调节到大约7，加入0.5kg活性炭，然后过滤混合物，用水漂-->洗沉淀。滤液的温度调节到大约85℃并且用96％的硫酸将pH值调节到大约2。5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮沉淀通过过滤分离洗涤并干燥。产率为82％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备５－羧基－２－苯并［ｃ］呋喃酮的方法， ＊＊＊ 它包括将对苯二甲酸 ＊＊＊ 与多聚甲醛（ＨＯ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｈ）在发烟硫酸中反应。

【技术特征摘要】
DK 1999-11-1 PA1999015691.一种制备5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮的方法，它包括将对苯二甲酸与多聚甲醛(HO(CH2)nH)在发烟硫酸中反应。2、权利要求1所述方法，其中每当量对二苯甲酸使用1.0-1.33当量的CH2...

【专利技术属性】
技术研发人员：H彼得森，P达尔博格尼尔森，
申请(专利权)人：H隆德贝克有限公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]