肺病治疗药制造技术

本发明专利技术在于提供一种有效性高并且副作用小的肺病治疗药，提供一种气管内给药用肺病治疗药，含有生物体适应性聚合物纳米颗粒，该生物体适应性聚合物纳米颗粒含有ＨＭＧ－ＣｏＡ还原酶抑制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及对肺病显示优异的改善作用的肺病治疗药。
技术介绍
难治性肺病(慢性阻塞性肺病(COPD)、肺纤维症、急性呼吸窘 迫综合征(ARDS)、肺高血压病等)是导致QOL恶化并且预后也恶化 的难治性疾病，肺高血压病等的5年生存率在50%以下。最近，针对 重症肺高血压病的前列环素持续静脉注射法、波生坦(Bosentan)、西 地那非(Sildenafil)等作为新的治疗方法而使用，但是，其效果并不 充分。另外，对慢性阻塞性肺病、肺纤维症等的治疗方法也是有限的。 因此，期望对重症肺病的根本性以及低侵袭性的治疗法进一步研究开 发。另外，支气管哮喘、COPD、肺纤维症(间质性肺炎)等急性或慢 性呼吸器官疾病大多伴随气管炎症的病状。作为一般的炎症的病状形成，首先，在初期阶段中，被释放的称 为趋化因子的信息传递分子促进嗜中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸 性粒细胞、巨噬细胞等的炎症性细胞的区域性游走，游走后的炎症细 胞释放损伤性的酶或者自由基，对组织造成损伤，同时通过放出细胞 因子等导致炎症细胞的游走以及活化。这样的炎症在气管中发病时， 浸润后的炎症细胞对支气管和肺的组织造成损伤，最终引起各种疾病 特征性的呼吸量和氧气交换能力的降低，即引起呼吸机能的障碍。从这样的见解可知在炎症性呼吸器官疾病的治疗中，可以使用具 有抗炎症作用的药剂，已知肾上腺皮质类固醇在轻度 中度的支气管 哮喘中具有显著效果(非专利文献l)。另外，有报告称，肾上腺皮质 类固醇能够预防COPD的恶化，但是对COPD的病症的效果是有限的 (非专利文献2),在肺纤维症中，目前还没有获得能够积极支持肾上 腺皮质类固醇的有效性的结果(非专利文献3)。另一方面，肾上腺皮4质类固醇不仅能够非特异性地抑制免疫机能，也具有引起电解质异常、 消化性溃疡、肌肉疾病、行动异常、白内障、骨质疏松症、骨坏死以及发育障碍等各种各样的副作用的可能性(非专利文献4)。另外，在支气管哮喘的治疗中，通过以类固醇吸入剂为主流的治 疗的渗透，发病导致急诊患者数量、入院患者数量减少，门诊中能够 控制病情的患者数量增加。即使在这样的状况下，也不能减少患者数量，另外，依然存在致 死性发作导致的哮喘死亡，因此，在目前的以类固醇吸入剂为中心的 哮喘治疗剂的组合疗法中，仍不能达到充分的治疗，期望能够开发一 种新的治疗剂，其具有良好的效果以及能够减轻副作用。近年来，对具有强烈的LDL-胆固醇降低作用从而被作为高血脂症 治疗的第一选择使用的HMG-CoA还原酶抑制剂相关的回顾性临床研 究(流行病学研究)，报道了HMG-CoA还原酶抑制剂的使用能够提高 COPD患者的生存率(非专利文献5、6)。另一方面，也报道了 HMG-CoA 还原酶抑制剂中，还具有独立于LDL-胆固醇降低作用的多效性作用 (Pleiotropic Effects)之一的抗炎症作用，提示在上述的炎症性肺病中 具有其应用的可能性(非专利文献7)。但是，口服给药HMG-CoA还原酶抑制剂时，吸收后的HMG-CoA 还原酶抑制剂通过药物转运蛋白的参与，在肝脏特异性聚积，因此为 了使HMG-CoA还原酶抑制剂在肺中聚积，发挥对肺病的作用，必须 以高用量给药，但是在以特别高用量给药时，担心其存在导致横纹肌 溶解症等的严重副作用。非专利文献1: GINA Guideline, 2006非专利文献2: GOLD Guideline, 2006非专利文献3: Walter N， et al.， Proc Am Thorac Soc, Vol3， 330-338,2006非专禾U文献4: Goodman & Gilman, Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed, McGraw hill 2001非专利文献5: Soyseth V, et al.， Eur Respir J, 29， 279-283, 2007 非专利文献6: Mancini GBJ et al， J Am Coll Cardiol, 47， 2554-2560，2006非专利文献7: Hothersall E， et al.， Thorax 61， 729-734， 2006
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种有效性高并且副作用小的优异肺病治 疗药。本专利技术的专利技术者为了将HMG-CoA还原酶抑制剂应用于肺病治疗 药进行了各种研究，发现通过使HMG-CoA还原酶抑制剂含在生物体 适应性聚合物纳米颗粒中，向作为肺病的主要病变部位的细支气管 肺胞进行直接给药，能够以低用量得到良好的肺病治疗效果，从而完 成了本专利技术。艮P，本专利技术提供一种气管内给药用肺病治疗药，含有生物体适应 性聚合物纳米颗粒，该生物体适应性聚合物纳米颗粒含有HMG-CoA 还原酶抑制剂。另外，本专利技术提供含有HMG-CoA还原酶抑制剂的生物体适应性 聚合物颗粒在制造气管内给药用肺病治疗药中的使用。另外，本专利技术提供一种气管内给药用肺病治疗用的含有HMG-CoA 还原酶抑制剂的生物体适应性聚合物纳米颗粒。另外，本专利技术提供一种肺病治疗方法，其特征在于，向气管内给 药有效量的含有HMG-CoA还原酶抑制剂的生物体适应性聚合物纳米 颗粒。专利技术的效果根据本专利技术，能够提供一种肺病治疗药，肺病治疗药通过例如吸 入等的简便操作，向肺直接给药，含有HMG-CoA还原酶抑制剂的生 物体适应性聚合物纳米颗粒向肺病的病变部位进行良好的移动，并且 在病变部位的贮留性高，因此与以治疗高血压病为目的的HMG-CoA 还原酶抑制剂的口服给药相比，用量低，有效性高并且副作用少。附图说明图1是在LPS诱发急性肺障碍小鼠中，通过封入匹伐他汀钙的 PLGA纳米颗粒的气管内给药，对支气管肺胞洗净液中的细胞数的效 果。图2是野百合碱诱发重症肺高血压大鼠中，封入匹伐他汀钙的 PLGA纳米颗粒的气管内给药的生存率。具体实施方式本专利技术的气管内给药用肺病治疗药含有生物体适应性聚合物纳米 颗粒，该生物体适应性聚合物纳米颗粒含有HMG-CoA还原酶抑制剂， 有效成分为HMG-CoA还原酶抑制剂。本专利技术中使用的HMG-CoA还原酶抑制剂具有胆固醇合成抑制活 性，包括全部的作为高血脂症治疗剂被公知的所谓斯他汀(Statin)类 化合物。也包括这些的内酯体和开环体或其盐中的任一种。包括这些 化合物及其盐的水合物和作为医药所允许的溶剂化物。作为优选的HMG-CoA还原酶抑制剂，例如可以列举洛伐他汀(日 本特开昭57-163374号公报、美国专利第4231938号公报)、辛伐他汀 (曰本特开昭56-122375号公报、美国专利第4444784号公报)、普伐 他汀(日本特开昭57-2240号公报、美国专利第4346227号公报)、氟 伐他汀(日本特表昭60-500015号公报、美国专利第4739073号公报)、 阿托伐他汀(日本特开平3-58967号公报、美国专利第4681893号公报、 第5273995号公报)、罗苏伐他汀(日本特开平5-178841号公报、美国 专利第5260440号公报)、匹伐他汀(日本专利第2569746号公报、美 国专利第5102888号公报、美国专利第5856336号公报、欧洲专利 30406本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种气管内给药用肺病治疗药，其特征在于：　含有生物体适应性聚合物纳米颗粒，该生物体适应性聚合物纳米颗粒含有ＨＭＧ－ＣｏＡ还原酶抑制剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】JP 2007-4-27 119553/2007;JP 2007-6-13 155816/20071.一种气管内给药用肺病治疗药，其特征在于含有生物体适应性聚合物纳米颗粒，该生物体适应性聚合物纳米颗粒含有HMG-CoA还原酶抑制剂。2. 如权利要求1所述的肺病治疗药，其特征在于HMG-CoA还原酶抑制剂为洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀、匹伐他汀或其盐。3. 如权利要求1所述的肺病治疗药，其特征在于HMG-CoA还原酶抑制剂为匹伐他汀或其盐。4. 如权利要求1 3中任一项所述的肺病治疗药，其特征在于肺病为肺高血压病、慢性阻塞性肺病、肺纤维症、急性呼吸窘迫综合症、支气管哮喘、炎症性肺病、肺炎或支气管炎。5. 如权利要求1 4中任一项所述的肺病治疗药，其特征在于-生物体适应性聚合物为聚乳酸、聚乙醇酸、乳酸一乙醇酸共聚物或这些聚合物与聚乙二醇的嵌段共聚物。6. 含有HMG-CoA还原酶抑制剂的生物体适应性聚合物纳米颗粒在制造气管内给药用肺病治疗药中的使用。7. 如权利要求6所述的使用，其特征在于HMG-CoA还原酶抑制剂为洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、...

【专利技术属性】
技术研发人员：江头健辅，小岛顺司，坂本惠，
申请(专利权)人：国立大学法人九州大学，兴和株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]