用于治疗或者预防包括代谢综合征疾病的新型基于菲醌的化合物以及含有其的药物组合物制造技术

本申请提供了用于治疗和／或预防包括代谢综合征的疾病药物组合物，包括（ａ）说明书中定义的治疗有效量的式１代表的特定化合物，或其异构体，前药，或者溶剂化物，以及（ｂ）药用载体，稀释剂或者赋形剂或者其任一组合。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及基于菲醌的化合物，以及含有其的药物组合物，所述 基于菲醌的化合物可用于治疗或者预防包括代谢综合征的疾病。
技术介绍
代谢综合征是一种综合性的病症，是指涉及健康危险因素诸如高 甘油三酯血症，高血压，糖代谢失常，血液凝固紊乱和肥胖的综合征。 代谢综合征本身不是致命的，但是指示易患严重疾病，诸如糖尿病和 局部缺血性心血管疾病，并且被理解为现代人最具威胁性的疾病。不 久以前，由于缺乏对这种综合征病因的了解，代谢综合征已知被冠以多个其他名字，包括综合征X，但是被WHO和NIH的国家心脏，肺 和血液研究所(National Heart, Lung， and Blood Institute of the NIH ) 正式命名为代谢综合征或者经历成人治疗程序III(ATP m)的胰岛素抵 抗综合征。胰岛素抵抗是指其中即使体内正常分泌胰岛素，胰岛素也不诱导 葡萄糖对细胞的充分供应的现象。因此，如果人具有胰岛素抵抗，血 液中的葡萄糖不被吸收到细胞中，导致高血糖，因此导致细胞由于缺 少葡萄糖表现出不能执行正常功能的代谢综合征。目前，没有有效的药物治疗代谢综合征。已经对使用用于糖尿病， 高脂血症和高血压的治疗剂治疗代谢综合征进行了很多尝试，但是这 些药物对于治疗代谢综合征的效果很有限。目前可用的药物，用于治 疗糖尿病的美福明(metformin)，属于TZD(噻唑垸二酮类)家族的药 物，葡萄糖苷酶抑制剂，双重PPARy/a(激动剂和DDP(二肽基肽酶)IV抑制剂作为治疗代谢综合征的有希望的药物受到了许多关注。另外，有许多关注已经集中于apoA-I及其相关肽的异构体，所述apoA-I及其相关肽是抗血压药物和抗高血脂和CETP (胆固醇酯转运蛋白)抑制剂的耙。可以治疗代谢综合征的这些药物已知显示活化AMPK的通用效果。上述的药物中，美福明和TZD药物也属于这个类别。为此，本专利技术人还采用了证实对于AMP-活化的蛋白激酶(AMPK)存在/没有活化效果的方法作为证实目的化合物对于疾病综合征的生物学效力最基本的预初试验。由此可见，AMPK已知在葡萄糖，蛋白质和脂肪的体外和体内能量代谢中起着重要作用。Neil等人(Nature drug discovery, 3 (4月)，340， 2004)宣称AMPK和丙二酸单酰基-CoA是治疗代谢综合征的可能靶，并且他们还指出患有代谢综合征的患者的特征为胰岛素抵抗，肥胖，高血压，血脂异常，和胰腺e-细胞的机能障碍，II型糖尿病和表现动脉硬化。有人假设将些多重紊乱联系起来的共同特征是AMPK/丙二酸单酰基CoA能量级-感应和信号转导网路的异常调节。有人提出这样的异常调节导致细胞脂肪酸代谢的改变，反过来引起脂肪累积的异常，细胞机能障碍和最终的疾病。同时提出的证据是活化AMPK和/或降低丙二酸单酰基-CoA水平的因子可能逆转这些紊乱和综合征或者预防这些疾病的发生。Roger等(Cell， 117, 145-151, 2004)建议AMPK可能是通过降低下丘脑AMPK的活性从而提高丙二酸单酰基-CoA的含量然后调节摄入食物的食欲来控制肥胖的靶。Lee等(Nature medicine, 13(6月)，2004)建议a-硫辛酸可以通过抑制下丘脑AMPK活性，因此控制食欲来发挥抗肥胖的效果。他们还报道说a-硫辛酸经活化肌肉组织中而非下丘脑中的AMPK促进脂肪代谢，而且a-硫辛酸对于治疗肥胖有效，因为其通过活化尤其是脂肪细胞中的UCP-1促进能量消耗。Diraison等(Diabetes 53， S84-91, 2004)报道说胰腺细胞中AMPK的活化导致负责控制食欲的胃肠激素肽YY的表达增加四倍，并由此可以通过除了下丘脑以外的其他组织中的AMPK的作用调节食欲。Nandakumar等(Progress in lipid research 42， 238-256， 2003)认为，在局部缺血性心脏病中，AMPK是经调节脂肪和葡萄糖代谢治疗局部缺血性再灌注损伤的耙。Min等(Am. J. Physiol. Gastrointest Liver Physiol 287， Gl-6, 2004)报道说AMPK可有效调节酒精性脂肪肝。Genevieve等(J. Biol. Chem. 279， 20767-74， 2004)报道说AMPK的活化抑制iNOS酶的活性，iNOS酶是慢性炎性疾病或者内毒素休克，包括肥胖相关的糖尿病的炎症介质，因此AMPK对于开发具有能够加强胰岛素敏感性的机制的新药是有效的。另外，他们报道说iNOS活性的抑制是通过活化AMPK实现的，因此这个发现在临床上可用于诸如败血症，多发性硬化，心肌梗死，炎性肠病和胰腺e-细胞机能障碍的疾病。Zing-ping等(FEBS Letters 443， 285-289, 1999)报道说AMPK通过在鼠肌细胞和心肌细胞中的Ca-钙调蛋白存在下的磷酸化活化内皮的NO合酶。这代表AMPK参与包括心绞痛的心脏病。Javier等(Genes & Develop. 2004)报道可以通过限制能量利用延长寿命，并且这样延长的寿命是以提高体内AMP/ATP比率因此通过AMP活化AMPK的a2亚基的方式实现的。因此，他们建议AMPK可以起到检测寿命延长和能量级以及胰岛素类信号信息之间的关系的感受器的作用。10同时，自古以来，丹参(Salviamiltiorrhiza)就已经被广泛用作东北亚地区的重要草药，并且公知对预防和治疗多种心血管疾病有优良的效果。在我们将注意力集中于丹参这样的治疗效力后，本专利技术的专利技术人提出丹参的主要成分是能够治疗诸如肥胖，糖尿病和代谢综合征的多种疾病的优良的药用物质。例如，参见转让给本申请的申请人的韩国专利2003-0099556， 2003-0099557， 2003-0099657， 2003-0099658，2004-0036195， 2004-0036197和2004-0050200。尤其是，本专利技术人揭示包括隐丹参酮，15,16-二氢丹参酮的丹参的主要成份可以治疗代谢综合征疾病。本专利技术的专利技术人最新证实基于萘醌的新化合物诸如e-拉杷醌(lapachoneM7,8-二氢-2，2-二甲基-2H-萘(2，3-b)二氢吡喃-7,8-二酮)，董尼酮(dunnione) 口，3，3-三甲基-2，3,4，5-四氢-萘(2,3-b)二氢呋喃-6,7-二酮)，a-董尼酮(2，3,3-三甲基-2,3,4,5-四氢-萘(2，3-b)二氢呋喃-6,7-二酮)，nocardinone A, nocardinone B， lantalucratin A， lantalucratin B禾口lantalucratin C不仅具有与隐丹参酮和二氢丹参酮等相同或者类似的化学官能团，而且还具有作为包括代谢综合征的疾病的治疗和预防药剂的药理作用。也就是说，本专利技术人已经试图检验本申请中公开的基于萘醌的化合物是否活化细胞和组织中的AMPK。然后，为了基于由此获得的结果检验所述化合物对于疾病综合征疾病的深入的治疗学效果，本申请的专利技术人通过使用OB小鼠的多种实验检验了对于治疗和/或预防包括代谢综合征的疾病，包括肥胖和糖尿病的治疗效果，所述OB小鼠是由瘦素(l本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于治疗或者预防包括代谢综合征的疾病的药物组合物，包括：　（ａ）治疗有效量的下式Ⅰ表示的化合物：　＊＊＊　（Ⅰ）　其中：　Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］，Ｒ↓［３］，Ｒ↓［４］，Ｒ↓［５］，Ｒ↓［６］，Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］各自独立地是氢， 卤素，羟基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烯基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基，或杂环烷基，Ｃ↓［４］－Ｃ↓［１０］芳基或杂芳基，或者其中的两个取代基能够一起形成环结构或者形成双键；　Ｒ↓［ ９］和Ｒ↓［１０］各自独立地是氢，卤素，羟基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烯基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基，或杂环烷基，Ｃ↓［４］－Ｃ↓［１０］芳基或杂芳基；　Ｒ↓［１１］，Ｒ↓［１２ ］，Ｒ↓［１３］，Ｒ↓［１４］，Ｒ↓［１５］和Ｒ↓［１６］各自独立地是氢，卤素，羟基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烯基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基，或杂环烷基，Ｃ↓［４］－Ｃ↓［１０］芳基或杂芳基，或者其中的两个取代基能够一起形成环结构或者形成双键；　ｍ和ｎ各自独立地是０或１，当ｍ或ｎ是０时，与ｍ或ｎ相邻的碳原子能够经直接键形成环结构；　当ｍ是１，ｎ是０时，与ｍ或ｎ相邻的碳原子经直接键形成环结构，Ｒ↓［９］，Ｒ↓［１０ ］和Ｒ↓［１１］是氢，Ｒ↓［１２］和Ｒ↓［１３］是氢或者一起形成双键，（ｉ）当Ｒ↓［１］至Ｒ↓［６］是氢，Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］是甲基时，Ｒ↓［１４］不是甲基，以及（ｉｉ）当Ｒ↓［１］，Ｒ↓［３］和Ｒ↓［５］是氢，Ｒ↓［２］，Ｒ↓［４］，Ｒ↓［６］和Ｒ↓［８］一起形成双键，Ｒ↓［７］是甲基时，Ｒ↓［１４］不是甲基；以及　（ｂ）药用载体，稀释剂，赋形剂或其任一组合。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】KR 2007-4-26 10-2007-00406731.用于治疗或者预防包括代谢综合征的疾病的药物组合物，包括(a)治疗有效量的下式I表示的化合物其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8各自独立地是氢，卤素，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烯基，C1-C6烷氧基，C3-C8环烷基，或杂环烷基，C4-C10芳基或杂芳基，或者其中的两个取代基能够一起形成环结构或者形成双键；R9和R10各自独立地是氢，卤素，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烯基，C1-C6烷氧基，C3-C8环烷基，或杂环烷基，C4-C10芳基或杂芳基；R11，R12，R13，R14，R15和R16各自独立地是氢，卤素，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烯基，C1-C6烷氧基，C3-C8环烷基，或杂环烷基，C4-C10芳基或杂芳基，或者其中的两个取代基能够一起形成环结构或者形成双键；m和n各自独立地是0或1，当m或n是0时，与m或n相邻的碳原子能够经直接键形成环结构；当m是1，n是0时，与m或n相邻的碳原子经直接键形成环结构，R9，R10和R11是氢，R12和R13是氢或者一起形成双键，(i)当R1至R6是氢，R7和R8是甲基时，R14不是甲基，以及(ii)当R1，R3和R5是氢，R2，R4，R6和R8一起形成双键，R7是甲基时，R14不是甲基；以及(b)药用载体，稀释剂，赋形剂或其任一组合。2.权利要求i的药物组合物，其中式i的化合物选自下式n和m:R4 尸3 R5 / 尸2其中，R!， R2, R3， R4, R5， Rs， R ， Rs， R9， Rio， Ri， R12， R13， R14， 1115和1116的定义和式1中的定义一样。3.权利要求1的药物组合物，其中式1的化合物选自下式IV和V 的化合物4.权利要求1的药物组合物，其中式1的化合物是其中Rp R2， R3， R4， R5， R6， R7和Rs各自独立地选自氢，卤素，d-C6烷基和C广C, 烷氧基，或者其中的两个取代基一起形成双键，以及R9， Rw， Ru， R12， R13， R14， R,5和R^各自独立地是氢或CrC6垸基的化合物。5.权利要求1的药物组合物，其中式1的化合物是下列化合物的 任一种2-甲基-l,2,6,7,8,9-六氢-菲并[l，2-b]呋喃-10,ll-二酮，2,6，6-三甲基-l,2,6，7,8,9-六氢-菲并[l,2-b]呋喃-10,ll-二酮，2,6,6-三甲基-l，2，6，7,8,9-六氢-菲并[l,2-b]呋喃-10,ll-二酮，U,2,6，6-五甲基-l，2,6，7，8，9-六氢-菲并[l,2-b〗呋喃-10，ll-二酮，1,2,2,6,6-五甲基-l，2,6，7,8,9-六氢-菲并[l，2-b]呋喃-10，ll-二酮，3,3-二甲基-2,3，7，8,9，10-六氢-lH-4-氧杂-屈-ll,12-二酮2-甲基-l,2-二氢-菲并[l，2-b]呋喃-10，ll-二酮，1,1，2-三甲基-l,2-二氢-菲并[l,2-b]呋喃-10,ll-二酮，2,5-二甲基-l,2-二氢-菲并[l，2-b]呋喃-10,ll-二酮，1,1,2,5-四甲基-l,2-二氢-菲并[l，2-b]呋喃-10，ll-二酮8-叔-丁基-2-甲基-l,2-二氢-菲并[l，2-b]呋喃-10,ll-二酮8-叔-丁基-l，l,2-三甲基-l,2-二氢-菲并[l,2-b]呋喃-10,ll-二酮8-氯-2-甲基-l，2-二氢-菲并[l，2-b]呋喃-10，ll-二酮(2,8-二甲基-l，2-二氢-菲并[l,2-b]呋喃-10，11-二酮 8-甲氧基-2-甲基-1,2-二氢-菲并[l，2-b]呋喃-10,ll-二酮 3,3,6-三甲基-2,3-二氢-lH-4-氧杂-屈-ll,12-二酮。6. 权利要求l的药物组合物，其中包括代谢综合征的疾病是肥胖 症，肥胖症并发症，肝脏疾病，动脉硬化，脑中风，心肌梗死，心血 管疾病，缺血性疾病，糖尿病，糖尿病有关的并发症和炎性疾病。7. 权利要求6的药物组合物，其中糖尿病有关的并发症是高脂血 症，高血压，视网膜病，肾机能不全等。8. 下式l-l的化合物，或其异构体，前药或者溶剂化物<formula>formula see original docu...

【专利技术属性】
技术研发人员：柳相国，江丘石，柳相悟，郭泰焕，
申请(专利权)人：麦仁斯有限公司，韩国烟草人参公社，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]