2,6-二甲基-4-叔丁基-3-硝基-苯乙氰的合成方法技术

一种２，６－二甲基－４－叔丁基－３－硝基－苯乙氰的合成方法，以１，３－二甲基－５－叔丁基苯为原料，经氯甲基化，硝化，氰化三步反应后，得标题产品。为标题产品的合成，提供了一个反应步骤少，反应条件温和，中间体易处理，纯度高，总得率为５５－６５％，有工业意义的经济简便的新方法。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,6-二甲基-4-叔丁基-3-硝基-苯乙氰的合成方法
本专利技术是关于，6-二甲基-4-叔丁基-3-硝基-苯乙氰的合成方法，标题化合物是合成奥美灵(Oxymetazoline Hydrochloride)的中间体，西班牙专利(Span 33，985 1966年1月16日和Span 335，641，1967年1月1日，以下简称专利)提出以1，3-二甲基-5-叔丁基苯(化合物1)为原料，经氯甲基化，氯甲基的酯化保护，硝化，氯甲基的去酯化保护和氰化共五步反应后得到标题产品(化合物4)，中间体包括，6-二甲基-4-叔丁基-1-氯甲基苯(化合物)，乙酸(，6-二甲基-4-叔丁基)苄酯(3-a)，乙酸(，6-二甲基-4-叔丁基-3-硝基)苄酯(3-b)，，6-二甲基-4-叔丁基-3-硝基-1-氯甲基苯(化合物3)具体反应程序如下 该专利中，化合物1的氯甲基化反应用二氯化锌作催化剂，这种三相反应的搅拌困难，转化率很低，为70%，难以得到纯净的晶状产物，加之二氯化锌难以洗净，在蒸馏中产物易聚合，使化合物的得率低，为59%。从化合物到化合物3，为了防止副反应，采用酯化、硝化和氯化反应，总得率仅为57%，其反应操作复杂，周期长，反应很难控制，酯化和硝化产物的处理困难，都需要高真空蒸馏，化合物3-b中氯甲基的去保护反应需在浓盐酸中回流，这不利于生产的工业化;化合物3的氰化反应在90°～160℃的温度下与NaCN反应1-小时，反应粗产品的纯度低需真空减压蒸馏，得率仅为61%，高温和高真空均不利于生产的工业化，因此，现有技术中反应步骤多，操作困难，周期长，反应很难控制，各步反应的转化率低，副反应大，中间体粗产品的纯度低，处理困难，五步反应总得率低仅为0%，本专利技术的目的在于克服现有技术中反应步骤多，反应难于控制各步反应转化率低的缺点而提供了一种用三步法制备，6-二甲基-4-叔丁基-3-硝基-苯乙氰的合成方法。本专利技术的目的是通过以下步骤来实现。以1，3二甲基-5-叔丁基苯(化合物1)为原料，经氯甲基化，硝化，氰化三步反应后，得到标题产品(化合物4)，中间体包括，6-二甲基-4-叔丁基-1-氯甲基苯(化合物)，6-二甲基-4-叔丁基-3-硝基-1-氯甲基苯(化合物3)，三步反应总得率为55-65%，具体反应程序如下 以1，3-二甲基-5-叔丁基苯(化合物1)为原料用浓硫酸为催化剂进行氯甲基化反应在反应瓶内分别加入化合物1，已碾成粉状的多聚甲醛和浓硫酸，化合物1和硫酸的体积比为15∶1到1∶1，化合物1和多聚甲醛的克分子比在1∶1至1∶1.3，在室温下通过搅拌，连续地通入足量的干燥氯化氢气体进行氯甲基化反应，反应时间为30-50分钟，转化率为95-100%，无副反应，产品经乙醚萃取、洗涤、干燥，蒸馏后，得高纯度的液体产物，在冰箱中静止过夜后，成白色结晶，熔点为7-9℃，化合物的得率为80-90%。由化合物经硝化反应制得化合物3，将化合物配成醋酸溶液，小心地滴加由硝酸和醋酸组成的混酸溶液，硝酸的浓度为50-95%，硝酸与醋酸体积比为1∶1，硝化反应时间为1-6小时，最佳反应时间为4小时。反应液在冰箱中静止过夜后，其中60-70%的产品以晶体的形式从反应液中析出，过滤后得白色纯化合物3。滤液用足够量的水稀释后，余下的30-40%浅黄色固体产品即从水相中析出，产品经乙醇重结晶，脱色后得白色晶体，精制得率为80-90%。化合物3与NaCN的氰化反应在二氯甲烷回流下进行，反应条件温和，操作简单，在本专利技术中，NaCN过量，化合物3与NaCN克分子比在1∶1到1∶1.8之间，反应时间为4-7小时，过量的NaCN可用亚铁盐除去，二氯甲烷用量，以在室温时完全溶解化合物3为宜，量尽可能地少，本专利技术的氰化反应转化率高达100%，无副反应，氰化产物极易处理，反应液经水洗(洗涤废水必须经亚铁盐处理)，干燥后，蒸去二氯甲烷即得浅色的纯产物，粗产品经乙醇重结晶脱色后，得白色晶体，精制得率为85-95%。这样，本专利技术的三步总精制得率为55-60%，为标题产品的合成，提供了一个反应步骤少操作简单，周期短，反应条件温和，无副反应，中间体纯度高易处理，有工业意义的经济简便的新方法(表1)。 下面通过实施例进一步说明本专利技术，6-二甲基-4-叔丁基-3-硝基-苯乙氰的合成方法，该方法由下列三步反应组成。1、化合物的制备在100毫升圆底烧瓶中加入3.9克(CHO)n，16.3克，1，3-二甲基-5-叔丁基苯，0毫升浓硫酸，在有效的搅拌下，不断地通入干燥的HCl气体，30分钟后将反应物倾入冰水中，经乙醚萃取，洗涤，干燥，蒸馏，得产品白色晶体17克，bp.89-90℃/0.9mmHg，得率80%。HNMR(ppm)1.6，，4(-CH3)，4.63(-CHCl).、化合物3的制备在500毫升圆底烧瓶中加入60毫升乙酸和17克化合物，小心滴加由4毫升浓硝酸，4毫升乙酸组成的混酸，加毕后继续搅拌1小时，反应液在冰箱中静止过夜后，趁冷过滤，得1克纯白色结晶，母液用水稀释后抽滤，近于白色的固体经乙醇重结晶后，又得纯白色结晶产物5.5克，m.P.99-99.5℃，得率85%，HNMR(ppm)，1.34，.5，.45(-CH3)，4.61(-CHCl).3、化合物4的制备在150毫升圆底烧瓶中加入7.5克化合物3，.0克NaCN，30毫升二氯甲烷，搅拌回流直到反应终点，冷却后，二氯甲烷溶液用水洗涤多次，直到水层呈中性，蒸去二氯甲烷即得白色固体，重结晶后得6.6克产物，m.p.9-93℃，得率90%，HNMR(ppm)，1.37.1，.41(-CH3)，3.61(-CHCl).IR(厘米-1)，0(-CN).权利要求1.一种，6-二甲基-4-叔丁基-3-硝基-苯乙氰的合成方法，以1，3-二甲基-5-叔丁基苯(化合物1)为原料，制备标题产品(化合物4)其特征在于由化合物1制备化合物时加入多聚甲醛以浓硫酸为催化剂，通入氯化氢气体进行氯甲基化反应，反应时间为30-50分钟，化合物的得率为80-90%，化合物3的制备是由化合物在硝酸和醋酸组成的混酸溶液中进行硝化反应制得，硝化反应时间为1-6小时，精制得率为80-90%，化合物4的制备是由化合物3与NaCN在二氯甲烷回流下进行氰化反应，反应时间为4至7小时，反应转化率为100%，精制得率为85-95%，具体反应程序如下三步反应总得率为55-65%。.根据权利要求1所述的，6-二甲基-4-叔丁基-3-硝基-苯乙氰的合成方法，其特征在于化合物1和多聚甲醛的克分子比为1∶1～1∶1.3，化合物1和浓硫酸的体积比为15∶1～1∶1。3.根据权利要求1所述的，6-二甲基-4-叔丁基-3-硝基-苯乙氰的合成方法，其特征在于硝酸和醋酸的体积比为1∶1，硝酸的浓度为50-95%，硝化反应最佳反应时间为4小时。4.根据权利要求1所述的，6-二甲基-4-叔丁基-3-硝基-苯乙氰的合成方法，其特征在于化合物3与NaCN的克分子比为1∶1～1∶1.8。全文摘要一种，6-二甲基-4-叔丁基-3-硝基-苯乙氰的合成方法，以1，3-二甲基-5-叔丁基苯为原料，经氯甲基化，硝化，氰化三步反应后，得标题产品。为标题产品的合成，提供了一个反应步骤少，反应条件温本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种２，６－二甲基－４－叔丁基－３－硝基－苯乙氰的合成方法，以１，３－二甲基－５－叔丁基苯（化合物１）为原料，制备标题产品（化合物４）其特征在于由化合物１制备化合物２时加入多聚甲醛以浓硫酸为催化剂，通入氯化氢气体进行氯甲基化反应，反应时间为３０－５０分钟，化合物２的得率为８０－９０％，化合物３的制备是由化合物２在硝酸和醋酸组成的混酸溶液中进行硝化反应制得，硝化反应时间为１－６小时，精制得率为８０－９０％，化合物４的制备是由化合物３与ＮａＣＮ在二氯甲烷回流下进行氰化反应，反应时间为４至７小时，反应转化率为１００％，精制得率为８５－９５％具体反应程序如下：＊＊＊＊＊＊三步反应总得率为５５－６５％。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：虞忠衡，
申请(专利权)人：中国科学院化学研究所，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]