视黄醇的生产方法及其中间体技术

一种通过以通式（１）（其中Ａｒ为任选取代的芳基，Ｘ为卤素）表示的卤代砜衍生物与碱反应，容易地制备用于药物、饲料添加剂和食品添加剂领域的视黄醇的方法。在不保护伯羟基的情况下，通过可从相对便宜的原料得到的以通式（２）（其中Ａｒ同上定义）表示的二醇化合物与Ⅳ族过渡金属卤化物反应，可以容易地制备这类中间体。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用于药物、饲料添加剂和食品添加剂领域的视黄醇的生产方法及其中间体。
技术介绍
作为视黄醇衍生物的生产方法，迄今已经报道的有增加作为关键中间体的C13羰基化合物(β-紫罗酮)的侧链上碳原子数目的方法(如Pure&Appl.Chem.66卷，第1509-1518页(1994))和将作为关键中间体的C10磺酰基化合物(环香叶砜)与C10醛衍生物偶合的方法(如JP-B5-61265)。但由于存在缺点，从工业的观点来看，不能认为这些方法是优秀的。例如前一种方法中作为关键中间体的β-紫罗酮的合成需要一个多步过程，该化合物就成为一种昂贵的原料；后一种方法中C10醛衍生物的合成需要一种难以得到的氧化剂(JP-A7-17555)。在这种情况下，本专利技术人发现以下所示通式(2)的二醇化合物能够通过C10磺酰基化合物与C10烯丙基卤衍生物的偶合反应得到，这两种物质都能够由便宜的原料获得。但是，在随后的分子中含伯羟基和仲羟基的化合物如二醇化合物(2)的卤化步骤中，为了只卤化仲羟基通常需要保护伯羟基，这就需要一个多步过程。专利技术公开鉴于这些缺点，本专利技术人进行了广泛的研究以开发出一种能以简化的步骤，将易于由相对便宜的原料芳樟醇或香叶醇合成的二醇化合物(2)转化为视黄醇的方法，而不采取经C13β-紫罗酮或C10醛衍生物的路线。结果他们发现使用特殊卤化剂，使得在不保护共存的伯羟基的情况下，只有二醇化合物(2)的仲羟基的选择性卤化成为可能，导致本专利技术。也就是说，本专利技术提供了一种通式(1)的卤代砜衍生物 其中Ar为任选取代的芳基，X为卤素，该衍生物可以通过通式(2)的二醇化合物 其中Ar同上定义，与IV族过渡金属卤化物反应得到；以及提供一种通过这种卤代砜衍生物与碱反应消除取代基的视黄醇的生产方法。本专利技术实施方式通式(1)的卤代砜衍生物能够通过通式(2)的二醇化合物与IV族过渡金属卤化物的反应得到。该反应使得在不保护伯羟基的情况下，只有仲羟基的选择性卤化成为可能。在本专利技术的卤代砜衍生物(1)和二醇化合物(2)中，取代基Ar指任选取代的芳基，这类芳基可以包括任选以C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤素、硝基或其他基团取代的苯基和萘基。具体例子有苯基、萘基、邻-甲苯基、间-甲苯基、对-甲苯基、邻-甲氧苯基、间-甲氧苯基、对-甲氧苯基、邻-氯苯基、间-氯苯基、对-氯苯基、邻-溴苯基、间-溴苯基、对-溴苯基、邻-碘苯基、间-碘苯基、对-碘苯基、邻-氟苯基、间-氟苯基、对-氟苯基、邻-硝基苯基、间-硝基苯基、对-硝基苯基等。在卤代砜衍生物(1)中，取代基X指卤素，其具体例子有氯、溴和碘。上述反应中使用的IV族过渡金属卤化物可以包括四氯化钛、四溴化钛、四碘化钛、二氯二异丙醇钛、一氯三异丙醇钛、四氯化锆、四溴化锆和四氯化铪。更优选使用钛的氯化物，特别优选四氯化钛。相对1摩尔的二醇化合物(2)来说，IV族过渡金属卤化物的用量范围通常为0.1-5摩尔，最好为0.2-3摩尔。上述反应中通常使用有机溶剂。有机溶剂可以包括醚溶剂如乙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、苯甲醚和1，4-二噁烷；卤化溶剂如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、一氯苯和邻二氯苯；和烃类溶剂如正-己烷、环己烷、正-戊烷、正-庚烷、甲苯和二甲苯。优选使用醚溶剂。这些溶剂也可作为混合溶剂使用。当使用除醚溶剂外的有机溶剂时，优选同时使用醚化合物。这类醚化合物可以包括乙醚、四氢呋喃、二噁甲氧基乙烷、苯甲醚和1，4-二噁烷。相对1摩尔的二醇化合物(2)来说，其用量范围在1-10摩尔已经足够。反应温度范围通常在-20℃到所用溶剂的沸点，优选20-60℃。反应时间随反应中所用金属卤化物的种类和反应温度而变化，但通常范围约1-24小时。反应之后对反应混合物进行普通后处理，生成一种通式(1)的卤代砜衍生物。原料二醇化合物(2)可以是任何E-或Z-型几何异构体、其混合物、或非对映体的混合物、或外消旋物或旋光体。本专利技术的原料化合物二醇化合物(2)，可以容易地用以相对低成本获得的芳樟醇或香叶醇经下述方案1所示路线合成。Chem.Lett.479(1975)中叙述了环香叶砜(3)的合成方法，EP-900785A2中叙述了二醇化合物(2)的合成方法。方案1 本专利技术的卤代砜衍生物(1)能通过与碱反应容易地转化为视黄醇。该反应中所用的碱可以包括碱金属化合物和碱土金属化合物，如碱金属的氢氧化物、碱土金属的氢氧化物、碱金属的醇盐和碱土金属的醇盐。具体例子有氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、甲醇钠、甲醇钾、叔-丁醇钠、叔-丁醇钾、甲醇钙和甲醇镁。相对1摩尔的卤代砜衍生物(1)来说，碱的用量范围通常为约1-40摩尔。在上述反应中通常使用有机溶剂。有机溶剂可以包括烃类溶剂如正-已烷、环己烷、正-戊烷、正-庚烷、甲苯和二甲苯；醚溶剂如乙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷和苯甲醚；醇溶剂如甲醇、乙醇和异丙醇；和非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N，N-二甲基乙酰胺和六甲基磷酸三酰胺。这些溶剂也可作为混合溶剂使用。反应温度范围通常为0℃到所用溶剂的沸点，优选15-50℃。反应时间随反应中所用碱或溶剂的种类而变化，通常范围约1-24小时。反应之后对反应混合物进行普通后处理，生成视黄醇。如有必要，可以用重结晶、色谱法或任何其他技术加以提纯。通过为羟基引入保护性基团，例如，按照常规方法通过其乙酰化作用，可以将视黄醇转化为醋酸视黄基酯。实施例下文进一步用一些实施例来说明本专利技术，但本专利技术并不局限于这些实施例。实施例1在一个干燥的4-颈烧瓶中，在氮气条件下将0.46g(1.0mmol)1，5-二羟基-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基环己烯-1-基)-9-(4-甲基苯基磺酰基)-壬-2，6-二烯(下文称化合物(a))溶解在10ml二甲氧基乙烷(DME)中，在室温下向其中逐滴加入0.095g(0.50mmol)四氯化钛，将混合物在相同温度下搅拌12小时后，再在50℃下搅拌4小时。反应混合物用1％的氢氧化钠水溶液猝灭和用醋酸乙酯萃取。生成的有机层经过无水硫酸镁干燥，然后蒸发除去溶剂，得到一种浅褐色油粗制品(包括在氯结合位置上的1，3-烯丙基异构体、在烯键上的顺反异构体和非对映体的8种化合物的混合物(b))，收率为95％。其中主要产物为1-羟基-5-氯-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基环己烯-1-基)-9-(4-甲基苯基磺酰基)-壬-2，6-二烯(下文称化合物(c))。化合物(c)的物理性质1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.82-2.64(m，27H)，3.03-3.17(m，1H)，3.91(m，1H)，4.13(m，2H)，4.55-4.78(m，1H)，5.39(d，J＝8Hz，1H)，5.53(m，1H)，7.10-7.41(m，2H)，7.65-7.85(m，2H)。HR-MS计算值(对于C27H38ClO2S)461.2203实测值461.2236(M-OH)+实施例2-6除采用下表1中所示反应条件外，以实施例1中所述相同方法进行相同反应，得到如表1所示结果。表1 反应温度50℃，THF四氢呋喃，DME二甲氧基乙烷1)金属卤化物与化合物(a)的摩尔比率，2)1M甲苯溶液，3)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式（１）的卤代砜衍生物：＊＊＊ （１）其中Ａｒ为任选取代的芳基，Ｘ为卤素。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：高桥寿也，古谷敦史，世古信三，
申请(专利权)人：住友化学工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]