ET-743的抗肿瘤类似物制造技术

具有式（ＸＩＶ）的五员稠环海鞘素结构的抗肿瘤化合物。本发明专利技术的化合物缺少在海鞘素中发现的１，４桥键基团。它们在Ｃ－１位上具有选自任选保护或衍生的氨基亚甲基或者选自任选保护或衍生的羟基亚甲基的取代基。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及抗肿瘤化合物，特别是涉及海鞘素743，ET-743的抗肿瘤类似物。
技术介绍
欧洲专利309477涉及海鞘素729，743，745，759A，759B和770。已公开海鞘素化合物具有抗菌的和其他的有用的性质。现在海鞘素743作为抗肿瘤剂正进行临床试验。海鞘素743具有下式(I)的复合三(四氢异喹啉酚)结构 在海鞘素743中，所述1，4桥键具有式(IV)的结构 其它已知的海鞘素包括具有不同桥环的环系化合物，如在海鞘素722和736中所出现的，其中所述桥键具有式(V)地结构 海鞘素583和597的桥具有式(VI)的结构 及海鞘素594和596的桥具有式(VII)的结构 这些化合物及相关化合物的完整结构在J.Am.Chem.Soc.(1996)118，9017-9023中给出。该文通过引用结合到本文中。所述海鞘素目前是通过分离得自海洋无脊椎动物Ecteinascidinturbinata的提取物制备的。由于得率低，一直在寻找可替代的制备方法。美国专利号5721362描述生产海鞘素化合物的合成方法，也可参见WO 9812198。该要求保护的方法内容很长且复杂。通过举例说明，其中的38个实施例中的每一例都描述在得到海鞘素743的合成序列中的一个或多个步骤。美国专利号5721362的权利要求25涉及给定的式(11)的中间体酚化合物，我们也称其为中间体11或Int-11。它具有以下双(四氢异喹啉酚)的结构(II) 其中MOM是甲氧基甲基取代基及TBDPS是叔-丁基二苯基甲硅烷基取代基。由中间体11可以合成另一个令人感兴趣的抗肿瘤制剂Phthalascidin，见Proc.Natl.Acad.Sci.USA，96，3496-3501，1999。Phthalascidin是式(III)的双(四氢异喹啉酚)衍生物 更通常地，WO 0018233描述phthalascidin和相关化合物。权利要求1涉及下式化合物 其中由R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9定义的取代基分别独立选自H、OH、OR’、SH、SR’、SOR’、SO2R’、NO2、NH2、NHR’、N(R’)2、NHC(O)R’、CN、卤素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)R’、CO2H、CO2R’、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基，及取代的或未取代的杂芳基；其中每个R’基团独立选自下述基团H、OH、NO2、NH2、SH、CN、卤代基、＝O、C(＝O)H、C(＝O)CH3、CO2H、CO2CH3、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、芳基、芳烷基，及杂芳基；其中各虚线环代表一个、两个或三个任选的双键；其中R7和R8可以结合形成碳环或杂环体系；以及其中X1和X2分别独立如上述对R1-R8所定义并进一步包括各种允许的定义。已知更多的天然存在的化合物缺少桥环的环系。这些化合物包括双(四氢异喹啉醌)抗肿瘤-抗微生物抗生素番红菌素和番红霉素，以及由培养的微生物或海绵分离的海洋天然产物矶海绵素(renieramicins)和锉海绵霉素(xestomycin)。它们都具有共同的二聚四氢异喹啉碳构架。这些化合物根据芳环的氧化形式可以分为四种类型，类型I至IV。I型，二聚异喹啉醌为在此类化合物中最常见的式(VIII)体系，见下述表I。 表I I型番红霉素抗生素的结构 取代基化合物 R14a R14b R21 R25a R25b R25c番红霉素AH H CN O O CH3番红霉素BH H HO O CH3番红霉素CH OCH3 HO O CH3番红霉素GH OHCN O O CH3番红霉素HH H CN OHCH2COCH3 CH3番红霉素SH H OH O O CH3番红霉素Y3 H H CN NH2 H CH3番红霉素Yd1 H H CN NH2 H C2H5番红霉素Ad1 H H CN OO C2H5番红霉素Yd2 H H CN NH2 H H番红霉素Y2b H QbCN NH2 H CH3番红霉素Y2b-d H QbCN NH2 H C2H5番红霉素AH2 H H CN Ha OHa CH3番红霉素AH2Ac H H CN HOAcCH3番红霉素AH1 H H CN OHa Ha CH3番红霉素AH1Ac H H CN OAc H CH3番红霉素AR3 H H H HOH CH3a-排列为可互换的b-其中基团Q具有式(IX) I型芳环见于由淡紫灰链霉菌(Streptomyces lavendulae)分离的作为微量成分的番红霉素A、B和C；G和H；以及S中。一种由日本公开特许公报(Japenese Kokai)JP-A2 59/225189和60/084288公知的番红霉素A的氰基衍生物称作氰基醌胺(cyanoquinonamine)。番红霉素Y3、Yd1、Ad1和Yd2由淡紫灰链球菌在适当补充的培养基中经直接生物合成产生。由一个结构单元中的C-25上的氮链连接至另一结构单元中的C-14生成的番红霉素Y2b和Y2b-d二聚体也已经由淡紫灰链球菌在补充培养基中生成。由Rhodococcus amidophilus产生的番红霉素A在C-25的微生物还原产物番红霉素AR1(＝AH2)，也由番红霉素A经硼氢化钠非立体选择性化学还原反应制备，为差向异构体的1∶1混合物，接着经层析分离(另一异构体AH1极性较小)。通过相同的微生物转化制得其它的还原产物番红霉素AR3，即21-脱氰基-25-二氢-番红霉素A(＝25-二氢番红霉素B)。另一类型的番红霉素A经使用Nocardia株生物转化生成番红霉素B，并进一步经分枝杆菌属的一个菌株还原生成番红霉素AH1Ac。用于生物学研究的番红霉素AH2和AH1的25-O-乙酸酯也已化学制得。已由海洋海绵动物中分离到式(X)I型化合物，见表II.表II 得自海洋海绵动物的I型化合物的结构 取代基 R14a R14b R21 R化合物AOH H H-C(CH3)＝CH-CH3矾海绵霉素BOC2H5 H H-C(CH3)＝CH-CH3矾海绵霉素COH O O-C(CH3)＝CH-CH3矾海绵霉素DOC2H5 O O-C(CH3)＝CH-CH3矾海绵霉素EH H OH -C(CH3)＝CH-CH3矾海绵霉素FOCH3 H OH -C(CH3)＝CH-CH3锉海绵霉素 CH3 H H-CH3由在墨西哥采集的Reniera种海绵的抗微生物提取物中分离到矶海绵霉素A-D以及与其生物学相关的单体异喹啉矶海绵酮(renierone)和相关化合物。矶海绵霉素A的结构最初在C-3、C-11及C-13位确定为相反的立体化学。然而，仔细检查在Palau采集的相同海绵分离的新的相关化合物矶海绵霉素E和F的1H NMR数据，揭示矶海绵霉素的环连接形式与番红霉素的环连接相同。这一结果导致这样的结论，即先前认定的矶海绵霉素A至D的立体化学一定与番红霉素的立体化学相同。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有式（ⅪⅤ）的五员稠环海鞘素结构的化合物： ＊＊＊ 所述化合物缺少１，４桥键基团并在Ｃ－１位上具有选自任选保护或衍生的氨基亚甲基或者选自任选保护或衍生的羟基亚甲基的取代基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：C丘瓦斯，I曼扎纳雷斯，M佩雷兹，MJ马丁，A罗德里古滋，S芒特，
申请(专利权)人：法马马有限公司，
类型：发明
国别省市：ES[西班牙]