含有西酞普兰的药物组合物制造技术

一种含有西酞普兰的固体单元剂型，其是通过将西酞普兰碱或其可药用盐与可药用赋形剂直接压制而得，或是将上述混和物装填入硬质胶囊中。本发明专利技术还涉及西酞普兰的可药用盐的大晶体以及制备上述大晶体的方法。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种含有西酞普兰，即1--1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并-呋喃腈的新的药物组合物。
技术介绍
西酞普兰是一种已知的抗抑郁药，有如下结构 它是一种选择性的、中枢活性血清素(5-羟色胺；5-HT)再摄取抑制剂，因而具有抗抑郁活性。西酞普兰首先是在DE2657013，相当于US4136193中被披露的。该专利文献描述了用于制备西酞普兰的概括性的方法。所得的西酞普兰分别是以草酸盐、氢溴酸盐及盐酸盐的晶体形式分离的。此外，西酞普兰碱是以油形式得到的(沸点175C/0.03mmHg)。该文献还概括描述了含有西酞普兰盐片剂的制备。西酞普兰分别是以其氢溴酸盐和盐酸盐形式市售。西酞普兰碱的晶体的制备在共同申请未决的DK200000402中披露。该专利申请描述了西酞普兰碱的晶体的制备，以及西酞普兰碱作为中间体将西酞普兰氢溴酸盐粗品纯化成西酞普兰氢溴酸盐纯品中的用途。该文献还概括描述了含有西酞普兰碱的片剂的制备。西酞普兰是通过西酞普兰氢溴酸盐、乳糖和其它赋形剂制粒压片成片剂在许多国家市售的。众所周知，片剂的制备是需要所有的干燥组分具有较好的流动性。若活性组分具有良好的流动性，可以通过直接压片法制备片剂。然而，在许多情况下，活性物质的颗粒粒径太小，活性物粘合在一起，流动性很差。而且，在制备片剂过程中，小粒径的活性物质与较大的赋形剂混和，常常出现混和不均匀现象。颗粒太小及流动性差的问题按常规可以通过加大活性物质的粒径来解决，通常是采用将活性物质单独或与填充剂和/或常规制片剂的物质混和制粒的办法。一种制粒的方法被称为“湿法”制粒。使用这种方法，是将干燥的固体物质(活性物质、填充剂、粘合剂等)混和，用水或另外的润湿试剂(如醇)润湿，可得到湿的固态的团块或颗粒。直到获得理想的均一粒径的颗粒，所得颗粒进行干燥。另一种“湿法”制粒是“熔融”制粒法，也可以叫作“热塑”制粒，是将一种低熔点的固体用作制粒试剂。最初，干燥的固体混和，加热直至粘合剂熔化。粘合剂熔化并分布在颗粒表面，这些颗粒相互粘合便得到所需的颗粒。粘合剂冷却固化形成干燥的颗粒产品。像熔融法制粒的混法制粒需要较为复杂和昂贵的设备，操作技术要求也较高。用常规方法得到的西酞普兰氢溴酸盐粒径非常小，大约在2-20μm，其流动性非常差。因此，为在制备片剂的时候获得适当的西酞普兰剂量，有必要制备较大粒径的西酞普兰颗粒，以改善其流动性。市售的西酞普兰片剂是通过西酞普兰氢溴酸盐与多种赋形剂混和制粒而得到的。考虑到直接压片法相对于制粒法压片法既简单又便宜，因此希望专利技术一种西酞普兰氢溴酸盐的直接压片法。通过大量的实验室研究，阻碍直接压片法制备西酞普兰片剂的困难已经得到解决。已经发现大颗粒，也就是粒径可与填充剂的粒径相比，可以通过新的、具有创造性的制备过程获得，并且这些可以用于片剂的直接压片法的制备。精确剂量的胶囊剂也可以使用所述大颗粒。令人惊奇地是，还发现，可以通过将比填充剂粒径小得多的西酞普兰氢溴酸盐直接压片，得到含量差异非常小的西酞普兰片剂。尽管西酞普兰的粒径很小，精确剂量的胶囊剂也可以得到。专利技术目的本专利技术的目的是提供一种新的含有适当粒径的西酞普兰的药物单元剂型，所述单元剂型可以通过直接压制而得到。本专利技术的第二个目的是提供含有西酞普兰的胶囊剂。本专利技术的第三个目的是提供适宜直接压制西酞普兰可药用盐的大晶体。本专利技术的第四个目的是提供制备西酞普兰可药用盐的大晶体的方法。专利技术概述本专利技术特别包括以下单独的方案或它们的组合一种固体单元剂型，包含通过将西酞普兰碱或其可药用盐与可药用赋形剂直接压制而得的西酞普兰，或是将上述混和物装填入硬质胶囊中。适合用于固体单元剂型的平均粒径至少40μm的西酞普兰可药用盐的晶体。制备具有至少40μm平均粒径，并可用于固体单元剂型的西酞普兰可药用盐晶体的方法，该方法是将溶于适当溶剂的西酞普兰可药用盐的溶液系统首先从第一温度冷却到第二温度，然后加入所述西酞普兰盐的晶种，在第二温度下放置一段时间，控制冷却到第三温度析出晶体，用常规固/液分离技术分离。西酞普兰、填充剂和其它可药用赋形剂直接压制成片剂有很大的优点，可省去制粒和干燥的步骤。而且，由于省去了制粒步骤，也不再需要加入粘合剂了。在这里，“直接压制”意思是固体单元剂型的制备是通过将活性成分与赋形剂简单混和后压制而得的，不需要将活性成分制成中间颗粒以形成大颗粒，改善其流动性。在这里，“粘合剂”是指在湿法或熔融制粒中应用，在颗粒产品中作粘合作用的试剂。在这里，“颗粒的分布”是指用Sympatec Helos设备在1巴分散压力下由激光衍射来决定相当球直径的分布。“平均粒径”相应的是指所说颗粒的分布的平均值。在这里，“回流温度”是指溶剂或溶剂系统在常压下回流或沸腾时的温度。在本专利技术的一个具体实施方案中，涉及将西酞普兰碱或其可药用盐与可药用赋形剂的混和物直接压片所得的片剂。在另一个具体实施方案中，本专利技术涉及将西酞普兰碱或其可药用盐与可药用赋形剂的混和物填充至硬质胶囊中的胶囊剂。在一个具体实施方案中，本专利技术涉及包含平均粒径小于20μm的西酞普兰晶体形式的固体单元剂型。在另一个具体实施方案中，本专利技术涉及包含平均粒径至少40μm，优选在40-200μm，更优选是在45-150μm，最优选是在50-100μm的晶体形式的固体单元剂型。流动性，分隔及分层，以及西酞普兰晶体对直接压制法的适宜性，除了取决于粒径大小，还取决于颗粒的分布。优选的是，本专利技术的固体单元剂型不含有粘合剂。本专利技术的固体单元剂型，可以含有2-60％重量百分比的以西酞普兰碱计算的活性成分，优选是10-40％w/w，更优选是15-25％w/w。适当的是，本专利技术的固体单元剂型包含20％w/w的以西酞普兰碱计算的活性成分。特别地，本专利技术涉及固体单元剂型，其中活性成分是西酞普兰氢溴酸盐或西酞普兰盐酸盐。优选地是，包含在本专利技术的固体单元剂型中的活性成分是西酞普兰氢溴酸盐。本专利技术的固体单元剂型可含有填充剂，选自乳糖，或其它糖，如山梨糖醇，甘露糖醇，葡萄糖和蔗糖，磷酸钙(二元的，三元的，含水和不含水的)，淀粉，改性淀粉，微晶纤维素，硫酸钙，和/或碳酸钙。在优选的实施例中，本专利技术的固体单元剂型不含有乳糖。适宜的是，填充剂是微晶纤维素，如Penwest Pharmaceuticals制造的ProSolv SMCC90，或FMC Corporation的Avicel PH200。除了活性成分和填充剂外，药用固体单元剂型可以含有多种其它常规的赋形剂，如崩解剂和任选的少量的润滑剂，着色剂及甜味剂。本专利技术所用的润滑剂可以是一种或多种下述硬脂酸金属盐(镁、钙、钠)，硬脂酸，蜡，氢化植物油，滑石粉和胶质二氧化硅。合适的润滑剂是硬脂酸镁或硬脂酸钙。崩解剂包括有羟乙酸淀粉钠，croscarmellose，交联聚乙烯吡咯酮，低取代羟丙基纤维素，改性玉米淀粉，预胶化淀粉和天然淀粉。本专利技术的药用固体单元剂型可以用常规方法使用具有加压进料性能的压片机制备。本专利技术的胶囊剂可以用常规方法使用适合粉末装填的胶囊装填机装填。在本专利技术的一个具体实施方案中，药用的西酞普兰可药用盐的晶体具有平均粒径40-200μm，优选是在45-150μm，更优选是50-120μm。在一个本专利技术的优选实施方案中本文档来自技高网...

【技术保护点】
含有西酞普兰的固体单元剂型，其特征在于是通过将西酞普兰碱或其可药用盐与可药用赋形剂直接压制而得，或是将上述混和物装填入硬质胶囊中。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：K利尔耶格伦，P霍尔姆，O尼尔森，S瓦格纳，
申请(专利权)人：H隆德贝克有限公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]