本发明专利技术涉及具有通式（Ｉ）的化合物，其中ｍ和ｎ各自独立地为１－６的整数；Ｘ１－Ｘ３和Ｙ１－Ｙ３各自独立地为Ｏ或Ｓ；Ｒ１－Ｒ３各自独立选自氢、烷基和环烷基；Ｒ为（ＣＨ２）ｘ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ′－（ＣＨ２）ｙ－ＮＲ′Ｒ″，其中：ｘ和ｙ各自独立地为１－６的整数；Ｒ′和Ｒ″各自独立选自氢、烷基和环烷基；本发明专利技术还涉及包含能够与上述化合物特异性结合的抗原识别区的抗体。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于抑制金属蛋白活性的抗体和含有所述抗体的药物组合物 专利
和背景 本专利技术涉及半抗原分子和可以用于抑制金属蛋白(例如金属蛋白酶)活性的针对 所述半抗原的抗体，以及利用抗体治疗与金属蛋白活性异常有关的疾病(例如转移癌)的 方法。 基质金属蛋白(匪P)是参与胞外基质(ECM)重塑的关键酶。这些酶能够破坏关节 软骨的多种结缔组织组分或基底膜。 人匪P基因家族由至少28种结构上相关的蛋白质组成(参见图l)，它们共有类似的总体为球形的拓扑结构(图2禾P Borkakoti， 1998)。每种匪P均以无活性的潜在酶原分泌出来。催化性锌结构域(catalytic zinc domain)由大约180个氨基酸组成，其中高度保守序列HE-GH-LGL-H提供3个与金属Zn(2+)离子结合的组氨酸(即H)残基。酶原中催化性锌离子的第四结合部位与半胱氨酸残基结合(Morg皿ova等，1999)，它在酶激活时从活性部位解离出来(Van Wart和Birkedal-Hansen， 1990)。结果，活化匪P中的第四结合部位被一个水分子占据，该水分子还与保守的谷氨酸残基以氢键连接。这个过程促使活化水 分子水解靶底物的肽键。 金属蛋白酶不受控制地分解结缔组织是许多病理病症的特征，或许是由过度的 匪P活性引起的，或者是由天然匪P组织抑制剂(TIMP)与匪P的比率失调引起。TIMP通 过与匪P的活性锌结合部位形成化学计量复合物来抑制匪P (Gomez等，1997 ;Henriet等， 1999 ;Bode等，1999 ;Will等，1996)。当T頂P水平不足时，ECM的进行性缓慢降解可以在 类风湿性关节炎(Walakovits等，ArthritisRheum，35 :35-42,1992)和骨关节炎(Dean等， J. Clin. Invest. 84 :678-685， 1989)中导致软骨基质丧失，或者在骨质疏松症中导致骨基 质降解(Hill等，Biochem. J. 308 :167-175， 1995)。在其它情况下，例如充血性心力衰竭，可 能发生心脏ECM的快速降解(Armstrong等，Canadian J. Cardiol. 10 :214-220， 1994)。 另夕卜，已知匪P在例如以下细胞因子和趋化因子成熟中起作用半乳凝 素-3(0chieng J. ， Biochemistry,199433(47) :14109-14)、纤溶酶原(Patterson, BC. ， JBC， 1997272 (46) :28823-5)、白介素-8、结缔组织激活肽III、血小板因子-4 (Van den Steen，2000BloocL 2000年10月15日；96(8) :2673-81)、 白介素_1 P前体 (pro-interleukin-1 P ) (Schonbeck， 1998)、白介素_2受体a链以及转化生长因子-P前体(pro-transforming growth factor-P)。 还与匪P活性不受控制有关的其它病理病症包括转移性肿瘤细胞ECM的快速重塑。在这种情况下，活化匪P由癌细胞或周围组织表达。有相当多的证据表明，匪P参与肿 瘤的生长和扩散(例如参见Davidson等，Chemistry & Industry, 258-261， 1997，以及其中 的参考文献)。在肿瘤转移过程中，匪P被用于分解ECM，使得原发性肿瘤癌细胞侵入附近血 管，在血管中被转运到不同器官中，并建立继发性肿瘤。在这些继发性部位的侵袭性生长是 由匪P介导的，可破坏组织。另外，匪P活性对新血管侵袭性向内生长(亦称血管生成)产 生影响，这是肿瘤生长超过一定大小时所必需的。研究表明，匪P家族成员之一，即分泌的人 匪P-9(亦称明胶酶B)，不仅在胞外基质(ECM)分解代谢中，而且还在与多发性硬化(MS)等 神经病有关的蛋白质底物加工中起关键作用(0pdenakker，2003)。最新研究表明，匪P-9在 通过裂解加工前的II型胶原而促进自身免疫病方面具有至关重要的作用(Van den Steen， 2004)。裂解产物是胶原II型片段，一般认为这些片段是发生自身免疫病的残留表位。 倘若匪P在人类生理学和病理学中具有广泛作用，那么对于为了设计抑制匪P过 高活性的药物而付诸大量努力也就不足为奇。 药物开发的努力集中在含有与锌离子配位从而使靶匪P失活的官能团的抑制剂 类别。这类抑制剂中的一种为异羟肟酸抑制剂(hydroxamate inhibitor)，这是一种纤维 胶原的小肽类似物，以二配位基的方式，通过异羟肟酸基上的羟基和羰基氧与催化部位的 锌离子发生特异性相互作用。 基于异羟肟酸的匪P抑制剂通常包括碳主链(W0 95/29892、 W0 97/24117、 W0 97/49679和EP 0780386)、月太基主链(W0 90/05719、 W0 93/20047、 W0 95/09841和 WO 96/06074)或肽模拟物主链(p印tidomimetic back-bone) 。或者，它们含有磺酰氨基磺酰基，该基团的一侧与 苯环结合，且磺酰氨基的氮通过l-4个碳原子的链与异羟肟酸基结合(EP 0757984 Al)。 其它基于肽的匪P抑制剂为具有胶原酶抑制活性的巯基酰胺类化合物 (美国专利第4，595，700号)；抑制匪P-3、匪P-2和胶原酶的含有联苯乙基甘氨酸 (biphenylethylglycine)的N-羧基烷基衍生物(Durette等，W0-9529689);抑制匪P、 TNF-a和可聚蛋白聚糖酶的内酰胺衍生物(参见US 6， 495， 699)以及三环磺酰胺化合物类 (参见US6， 492， 422)。 虽然基于肽的匪P抑制剂具有明确的治疗潜力，但是它们在临床治疗中的应用有 限。基于肽的异羟肟酸的生产非常昂贵，且代谢稳定性和口服生物利用度低。这些化合物被快速葡糖醛酸化、氧化成羧酸并在胆汁中分泌 。另外，基于肽的匪P抑制剂常常对每个匪P 酶都具有相同或相似的抑制作用。例如，据报道，巴马司他针对匪P-l、匪P-2、匪P-3、匪P-7 和匪P-9中的每一种的IC50值为约lnM至约20nM。此外，若干异羟肟酸抑制剂的应用与严重副作用相关，例如肌肉骨骼问题与 马立马司他(marimastat) (BB-2516)、泛发性斑丘疹(widespread maculop即ular rash)与 CGS27023A(Novartis) 和肝脏异常、贫 血症、肩背疼痛、血小板减少症、恶心、疲劳、腹泻和深静脉血栓形成与BAY12-9566 (Bayer)相关。此外，用马立马司他、 普啉司他(prinomastat) (AG 3340， Agouron)禾P Bay 12-9566对晚期癌症患者进行的III 期临床试验证实在抑制转移方面没有临床功效(Zucker等，2000， Oncogene 19 :6642-50)。 其它匪P抑制剂是化学修饰的非微生物源四环素类(chemicallymodified nonmicrobial tetracyclines, CMTs)，该抑制剂显示体外阻断若干匪P的表达。本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具有以下通式（Ⅰ）的化合物：＊＊＊其中：ｍ和ｎ各自独立地为１－６的整数；Ｘ↓［１］－Ｘ↓［３］和Ｙ↓［１］－Ｙ↓［３］各自独立地为Ｏ或Ｓ；Ｒ↓［１］－Ｒ↓［３］各自独立选自氢、烷基和环烷基；和Ｒ为（ＣＨ↓［２］）ｘ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ′－（ＣＨ↓［２］）ｙ－ＮＲ′Ｒ″其中：ｘ和ｙ各自独立地为１－６的整数；和Ｒ′和Ｒ″各自独立选自氢、烷基和环烷基。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：I萨吉，T达农，N塞拉，A尚泽，R阿拉德耶林，R基克里，
申请(专利权)人：耶达研究及发展有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]
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