本发明专利技术提供可用作用于预防或治疗性激素依赖性疾病等的药物的化合物。本发明专利技术提供具有ＧｎＲＨ拮抗活性的以下通式（Ⅰ）表示的含氮稠环衍生物、前体药物、盐，包含所述含氮稠环衍生物、前体药物、盐的药物组合物，制药用途等等。在式（Ⅰ）中，环Ａ和Ｂ独立地为芳基或杂芳基；Ｒ↑［Ａ］和Ｒ↑［Ｂ］独立地为卤素、氰基、烷基、烷基磺酰基－ＯＷ↑［１］、－ＳＷ↑［１］、－ＣＯＷ↑［２］、－ＮＷ↑［３］Ｗ↑［４］、－ＳＯ↓［２］ＮＷ↑［３］Ｗ↑［４］、芳基等；Ｒ↑［Ｃ］为Ｈ或烷基；Ｅ为氧原子等；Ｕ为单键亚烷基；和Ｘ为Ｙ、－ＣＯ－Ｙ、－ＳＯ↓［２］－Ｙ、－Ｓ－（亚烷基）－Ｙ、－Ｏ－（亚烷基）－Ｙ、－ＳＯ↓［２］－（亚烷基）－Ｙ等；Ｙ为Ｚ或氨基等；和Ｚ为环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基等。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及含氮的稠环衍生物。更具体地，本专利技术涉及如下的含氮稠环衍生物或其前体药物或其 药学可接受的盐以及包含所述含氮稠环衍生物或其前体药物或其药学 可接受的盐等的药物组合物，所述含氮稠环衍生物具有针对促性腺激 素释放激素的拮抗活性并且可用于预防或治疗性激素依赖性疾病，例 如良性前列腺肥大、子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫纤维瘤、性早 熟、闭经、经前期综合征、痛经等。
技术介绍
促性腺激素释放激素(GnRH，或者称为促黄体素释放激素LHRH， 以下简称"GnRH")是一种包括 10个氨基酸的肽 pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2)，是由下丘脑的分泌。 被分泌到垂体门静脉中的GnRH通过被认为是存在于垂体前叶中的受 体(GnRH受体)来促进垂体前叶激素的促性腺激素/促黄体生成激素 (LH)和促卵泡激素(FSH)的产生和分泌。这些促性腺激素影响生殖 腺一卵巢和睾丸，以促进卵泡生长、排卵和黄体化以及精子生成，以 及促进性激素(例如，雌激素/孕甾酮和雄激素)的产生和分泌(参见非专 利文献1)。因此，特异性地并且选择性地作用于GnRH受体的拮抗剂 应该控制GnRH的活性和控制促性腺激素和性激素的产生和分泌物， 因此，预期可用作性激素依赖性疾病的预防剂或治疗剂。由于抑制GnRH受体、GnRH受体超级激动剂(以下简称"GnRH超 级激动剂")的功能的药物已被用作治疗性激素依赖性疾病(例如，前列10腺癌、乳癌和子宫内膜异位症等)的药物。GnRH超级激动剂结合GnRH 受体并且发挥被称为"点燃现象(flare-up phenomenon)"的最初的临时促 性腺激素分泌刺激作用，随后通过引起促性腺激素耗竭和GnRH受体 向下调节到抑制来抑制该功能。因此，GnRH受体超级激动剂具有通过 最初促进促性腺激素分泌而短暂地加重疾病的问题。另一方面，GnRH 受体拮抗剂(以下简称"GnRH拮抗剂")的抑制机制是抑制与GnRH受体 的结合，因此，预期会迅速地发挥抑制作用而不分泌促性腺激素。近 年来，作为GnRH拮抗剂，己经开发了例如阿巴瑞克和西曲瑞克的肽 性GnRH拮抗剂并用于治疗前列腺癌、不育症等。然而，因为这些肽 性GnRH拮抗剂具有差的口服可吸收性，它们必需进行皮下或肌内注 射给药。因此，期望开发可以减少注射位置的局部反应性并且可以灵 活地调节剂量的可口服给药的非肽性GnRH拮抗剂(参见非专利文献 2)。作为稠合的四氢咪唑衍生物，有多种化合物分别在专利文献1中 作为抗癌药被举例说明，在专利文献2中作为摄食调节剂被举例说明， 在非专利文献3中作为抗胃溃疡药和在非专利文献4中作为抗微生物 药被举例说明。然而，在任何这些文献中，都没有关于本专利技术的稠合 四氢咪唑衍生物具有GnRH拮抗活性的描述和暗示。非专禾'J文献1: i^>o/"w Sef〃'gfl点"("Standard Physiology),第5版， Igakusyoin,第882-891页。非专利文献2: Sa"ita Zo /^"ArafObstetrics and Gynecology), 2004, Vol.71, No.3,第280-285页和第301-307页。非专利文献3: Mario Bianch和另外四人，Eur. J. Med. Chem, Chimica Therapeitica， 1981, Vol. 16， No.4，第321-326页。非专利文献4: V.K.Agrawal和另外2人，Indian Journal of Chemistry, May 1981， Vol.20B,第398-400页。专利文献l:国际公布WO2006/ 10594小册子。专利文献2:国际公布No.W02005/35498小册子。
技术实现思路
本专利技术要解决的课题本专利技术目的在于提供具有GnRH拮抗活性的化合物。 解决问题的手段本专利技术人进行了锐意的研究以解决上述问题。结果，发现以下通 式(I)的含氮稠环衍生物具有优异的GnRH拮抗活性，从而形成本专利技术 的基础。也就是说，本专利技术涉及〖1]通式(I)表示的含氮稠环衍生物其中环A和环B独立地表示芳基或杂芳基；RA和RB独立地表示卣素原子、氰基基团、硝基基团、任选地被 取代的低级烷基、任选地被取代的低级烯基、任选地被取代的低级炔 基、羟基亚胺基甲基基团、任选地被取代的(低级烷基)磺酰基基团、任 选地被取代的(低级垸基)亚硫酰基基团、-OW1、-SW1、-COW2、-NW3W4、-S02NW3W4、任选地被取代的芳基基团、任选地被取代的杂芳基基团、 任选地被取代的环烷基、任选地被取代的杂环烷基或羟基甲脒基基团 (hydroxylcarbamimidoyl group),条件是RB不表示羟基甲脒基基团； Re表示氢原子或任选地被取代的低级垸基；m表示0-3的整数，条件是在m为2或更大时，这些RA可以彼此 相同或不同；n表示0-2的整数，条件是在n为2时，这些RB可以彼此相同或 不同；E表示氧原子或硫原子；U表示单键或任选地被取代的低级烯基；X表示由Y、-CO-Y、-S02-Y、-S-L-Y、-0-L-Y、-CO-L-Y、-COO-L-Y、 -SO-L-Y、 -S02-L-Y、 -S画Z、 -O-Z、 —COO-Z、 -N(Q)-L-Y、 -N(Q)-CO-Y、 -N(Q)-S02-Y、 -N(Q)-L-CO-Y 、 -N(Q)-L-S02-Y 、 -N(Q)-CO-L-Y或 -N(Q)-S02-L-Y表示的基团；其中W'表示氢原子、任选地被取代的低级烷基、任选地被取代的 芳基基团、任选地被取代的杂芳基基团、任选地被取代的环烷基或任 选地被取代的杂环烷基；WZ表示氢原子、羟基基团、任选地被取代的低级烷基、任选地被 取代的低级垸氧基、-NW5W6、任选地被取代的芳基基团、任选地被取 代的杂芳基基团、任选地被取代的环垸基或任选地被取代的杂环垸基；\￥3和\￥4独立地表示氢原子、任选地被取代的低级垸基、-COW7、 -S02W8、任选地被取代的芳基基团、任选地被取代的杂芳基基团、任 选地被取代的环焼基或任选地被取代的杂环烷基，或者\^和WV壬选 地与相邻的氮原子结合在一起形成任选地被取代的环状氨基基团；\￥5和WS独立地表示氢原子、任选地被取代的低级烷基、任选地 被取代的低级烷氧基、任选地被取代的芳基基团、任选地被取代的杂 芳基基团、任选地被取代的环垸基或任选地被取代的杂环垸基，条件 是二者不同时都是任选地被取代的低级垸氧基，或者WS和WM壬选地与相邻的氮原子结合在一起形成任选地被取代的环状氨基基团； 7表示氢原子、任选地被取代的低级烷基、任选地被取代的低级 垸氧基、-NW9Wie、任选地被取代的芳基基团、任选地被取代的杂芳基 基团、任选地被取代的环烷基或任选地被取代的杂环烷基；WS表示任选地被取代的低级烷基、-NW9W1()、任选地被取代的芳 基基团、任选地被取代的杂芳基基团、任选地被取代的环垸基或任选 地被取代的杂环烷基；WS和W"独立地表示氢原子、任选地被取代的低级烷基、任选地 被取代的低级烷氧基、任选地被取代的芳基基团、任选地被取代的杂 芳基基团、任选地被取代本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式（Ⅰ）表示的含氮稠环衍生物或其前体药物、或其药学可接受的盐： ［化学式１］ ＊＊＊ （Ⅰ） 其中环Ａ和环Ｂ独立地表示芳基或杂芳基； Ｒ↑［Ａ］和Ｒ↑［Ｂ］独立地表示卤素原子、氰基基团、硝基基团、任选地被取代的低级烷基、任选地被取代的低级烯基、任选地被取代的低级炔基、羟基亚胺基甲基基团、任选地被取代的（低级烷基）磺酰基基团、任选地被取代的（低级烷基）亚硫酰基基团、－ＯＷ↑［１］、－ＳＷ↑［１］、－ＣＯＷ↑［２］、－ＮＷ↑［３］Ｗ↑［４］、－ＳＯ↓［２］ＮＷ↑［３］Ｗ任选地被取代的杂芳基基团、任选地被取代的环烷基或任选地被取代的杂环烷基； Ｗ↑［８］表示任选地被取代的低级烷基、－ＮＷ↑［９］Ｗ↑［１０］、任选地被取代的芳基基团、任选地被取代的杂芳基基团、任选地被取代的环烷基或任选地被取代的杂环烷基；Ｗ↑［９］和Ｗ↑［１０］独立地表示氢原子、任选地被取代的低级烷基、任选地被取代的低级烷氧基、任选地被取代的芳基基团、任选地被取代的杂芳基基团、任选地被取代的环烷基或任选地被取代的杂环烷基，条件是二者不同时都是任选地被取代的低级烷氧基，或者Ｗ↑［９］和Ｗ↑［１０］任选地与相邻的氮原子结合在一起形成任选地被取代的环状氨基基团； Ｌ表示任选地被取代的低级烯基； Ｙ表示由Ｚ或－ＮＷ↑［１１］Ｗ↑［１２］表示的基团，其中Ｗ↑［１１］和Ｗ↑［１２］独立地表示氢原子、任选地被取代的低级烷基或Ｚ，条件是Ｗ↑［１１］和Ｗ↑［１２］不同时是氢原子，或者Ｗ↑［１１］和Ｗ↑［１２］任选地与相邻的氮原子结合在一起形成任选地被取代的环状氨基基团； Ｚ表示任选地稠合的并任选地被取代的环烷基、任选地稠合的并任选地被取代的杂环烷基、任选地稠合的并任选地被取代的芳基基团或任选地稠合的并任选地被取代的杂芳基基团； Ｑ具有与Ｗ↑［３］和Ｗ↑［４］相同的、但是独立于Ｗ↑［３］和Ｗ↑［４］的含义，并且条件是Ｑ任选地与Ｒ↑［Ｂ］形成任选地被取代的杂芳基基团或任选地被取代的杂环烷基。↑［４］、任选地被取代的芳基基团、任选地被取代的杂芳基基团、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的杂环烷基或羟基甲脒基基团，条件是Ｒ↑［Ｂ］不表示羟基甲脒基基团； Ｒ↑［Ｃ］表示氢原子或任选地被取代的低级烷基； ｍ表示０－３的整数，条件是在ｍ为２或更大时，这些ＲＡ可以彼此相同或不同； ｎ表示０－２的整数，条件是在ｎ为２时，这些Ｒ↑［Ｂ］可以彼此相同或不同； Ｅ表...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：米洼滋，宫城贵史，大野孝介，神原实季惠，伏见信彦，
申请(专利权)人：橘生药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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