用于缩醛磷脂缺乏介导的衰老疾病的诊断和危险评估的方法技术

本发明专利技术涉及用于缩醛磷脂缺乏介导的衰老疾病的诊断和危险评估的方法。本发明专利技术描述了在缩醛磷脂生物合成机能障碍和年龄相关的病症的生化和临床表现之间的关系。特别地，本发明专利技术描述了在患有成年发作型缩醛磷脂生物合成病症（ＡＯ－ＰＢＤ）的受试者中结肠癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、肾癌、认知损伤和痴呆症的升高的流行性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于縮醛磷脂缺乏介导的衰老疾病的诊断和危险评估的方法专利
本专利技术涉及用于縮醛磷脂缺乏介导的衰老疾病的诊断的方法。本专利技术描述了在縮醛磷脂生物合成机能障碍和年龄相关的病症的生化和临床表现之间的关系。特别地，本专利技术描述了在具有降低的縮醛磷脂水平的受试者中结肠癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、肾癌、认知损伤和痴呆症的升高的流行性。
技术介绍
因此，本申请描述了在人类中晚期或成年发作形式的过氧物酶体机能障碍的发现。该疾病在所有年龄的受试者中均有表现，但是在50岁后发病率随着年龄增长而增长，并且在60-69岁时达到峰值，此后降低。相对于没有年龄相关的縮醛磷脂缺乏的受试者，患有年龄相关的縮醛磷脂缺乏的受试者在他们的血清中具有异常低的循环縮醛磷脂水平，且具有升高的结肠癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、肾癌、认知损伤和痴呆症的流纟亍率。 近来已经详细地评论了縮醛磷脂的生物合成1。縮醛磷脂生物合成途径中的前两个步骤专门在过氧化物酶体中进行(关于全途径，参见附图说明图1和22)。 二羟丙酮磷酸(DHAP)的游离羟基基团首先被DHAP酰基转移酶(DHAP-AT)乙酰化。然后，通过由烷基-DHAP合酶用脂肪醇替换sn-l酰基基团而产生醚键(醚磷脂酰(plasmanyl))。这两种酶的任一种经由点突变、削弱过氧化物酶体靶向或由于一般的过氧化物酶体机能障碍导致的功能丧失导致严重的縮醛磷脂缺乏。其余的重要合成过程发生在内质网(ER)中，其中^-2位置被酰化，且磷酸乙醇胺被添加到^-3位置，以产生 plasmenyl 甘油基磷酸乙醇月安 (plasmenylglycerylphosphoethanolamines) (GPE)。最后的步骤包括醚磷脂酰-特异性酶，该酶使得1-O-烷基醚去饱和，形成乙烯醚(plasmenyl) GPE种类，其4通常称为PlsEtn或plasmenyl乙醇月安(plasmenylethanolamine)，还通常禾尔 为乙醇胺縮醛磷脂。机体内的所有细胞都能合成这些分子。 过氧化物酶体最先由Dm^在20世纪60年代末期发现。从那时 起，已经确定由过氧化物酶体进行五十多种不同的生化途径3。表1中列 出了9种主要的生化系统。1964年，Bowen等、床描述了人类的第一种 过氧化物酶体病(泽尔韦格脑-肝-肾综合征)。在1973年，发现这些患者 具有紊乱的线粒体功能且没有功能性过氧化物酶体5。最近，存在17种特 征在于由过氧化物酶体导致的人疾病(由WandersS综述，表2)。过氧化 物酶体病症不是相同的。不同的病症表现出极大不同的生化异常性，这些 异常性中的一些有重叠。因此，该疾病可能特征在于是其中存在一般的、 整体的过氧化物酶体不足的过氧化物酶体生源说的病症、或是特定的过氧 化物酶体蛋白或酶系统的病症(表3)。 在目前表征的过氧化物酶体病症中，仅有肢近端型点状软骨发 育不良(Rhizomelic Chondrodysplasia Punctata) (RCDP)可以认为是仅由 縮醛磷脂缺乏引起。RDCP病症进一步分组为I、 n、或m型。所有三种 RDCP型表现出血浆中降低的縮醛磷脂水平，和肝脏中降低的縮醛磷脂从 头合成能力。另外，除了在I型RCDP中降低的植垸酸a-氧化之外，据 信在这些受试者中的过氧化物酶体功能是正常的。 患有RCDP的受试者表现出严重的智力迟钝和骨发育不良，在 其它异常性当中，骨发育不良导致发育迟缓的生长。患有RCDP的受试 者表现出多种神经学异常性，其中最显著的是延迟的髓鞘形成7，8，据信其 是减少的縮醛磷脂合成的直接结果。患有RCDP的大部分受试者从出生 活不过两年。 发育不良是细胞表现的异常性，是指示向瘤形成转化的早期步 骤。发育不良是细胞的肿瘤前状态。这种异常的生长局限于起源的系统或 位置，例如，在上皮层的发育不良将不侵入更深入的组织，或仅在红血细 胞系中的发育不良(难以治愈的贫血症)将停留在骨髓和心血管系统内。 最公知的发育不良形式是对宫颈癌的先兆性损伤，称为宫颈上皮内瘤形成 (CIN)。这种损伤通常由感染人乳头瘤病毒(HPV)引起。宫颈的发育不良 几乎总是不被妇女怀疑。其通常通过筛查检测，即巴氏早期癌变探査涂片(pap smear)发现。该检测的目的是在其仍然处于发育不良阶段且易于治愈 的早期诊断疾病。发育不良是最早的癌前损伤形式，其中细胞开始由其正 常形式变化至异常、较少分化的形式。原位癌，意指'在原位的癌症'， 表示发育异常细胞向癌症的最终转化。尽管癌症保持在局部，并且尚未由 起源位点移动。发育不良不是癌症。 癌症是这样一种状态，其中细胞已经失去它们的组织同一性， 且已经回复到快速生长和无调控的原始细胞形式。侵入性癌症是这一顺序 的最终步骤。正是癌症已经侵入超出最初的组织层，且还能够扩散到身体 的其它部分(转移)，在那里起始癌症的生长，并且破坏感染的器官。它 可以被治疗，但是不总是成功。然而，如果任由不进行治疗，它几乎总是 致命性的。 总之，已知缩醛磷脂生物合成的选择性缺陷导致严重神经病学 和细胞生长异常的临床表现。此外，减少的縮醛磷脂生物合成的生存劣势 是严重的。 公知许多不同的人类疾病，诸如癌症、痴呆症、或降低的认知 功能发病率随着年龄升高。从流行病学和统计学观点看来，这些疾病通常 看起来非常相似。然而，从临床观点看来，所述癌症、痴呆症、和降低的 认知功能中的每一种是非常不同的。目前，关于这些病症的最大的危险因 素是受试者的年龄。此外，充分确定的是大部分癌症、痴呆症、和降低的 认知功能具有长久的前驱症状期(5-15年)，在这期间所述疾病存在，但 是以亚临床表现存在。存在很少，如果有一些的话，准确且精确鉴定具有 明显的升高危险的受试者的实际可行的方法。因此，存在极大的需要，以 便能够准确鉴定具有与慢性年龄-相关的病症的已知的生化病因学有因果 联系的生化异常性的一般群体受试者的子集，所述慢性年龄-相关的病症 诸如癌症、痴呆症和降低的认知功能；然后用安全且很好耐受的治疗法治 疗这些受试者，所述治疗法能够纠正所述生化异常性且降低在这一亚群体 中发生疾病的危险。 削弱的膜胆固醇调节、膜动力学、毒蕈碱性受体信号转导、和 APP处理与痴呆症和降低的认知功能中观察到的各种程度和各种症状和 病理学是有关联的。这些生化系统与痴呆症的关联是充分确定的。乙酰胆碱酯酶(ACE)抑制剂通过增加ACh受体在突触间隙中的保留时间起作用， 并且因此增加毒蕈碱性受体转导9。斯特汀类通过降低胆固醇水平起作用 ，降低淀粉状蛋白的药物目前正处于开发和临床试验中，用于去除累积 或减少淀粉样蛋白斑的产生。因此，上述直接的发现，强烈的暗示痴呆症 和认知损伤病因学中的縮醛磷脂生物合成削弱。在申请人的同时待审的申请PCT/CA2007/000313中，发现选自磷脂酰胆碱相关的化合物，乙醇胺 縮醛磷脂、内源性脂肪酸、必需脂肪酸、脂质氧化副产物、和这些代谢种 类的代谢物衍生物的代谢物在来自患有痴呆症的患者的样品中处于降低 的水平。在本专利技术中，己经在患有其它年龄相关的疾病的患者中发现縮醛 磷脂的减少。 关于癌细胞的一种定义特征为，与几乎完全依赖于呼吸作用获 取能量的正常细胞不同，癌细胞可以利用呼吸作用和糖酵解本文档来自技高网...

【技术保护点】
在受试者中诊断成年发作型缩醛磷脂生物合成病症的方法，所述方法包括下列步骤：ａ）分析来自所述受试者的样品，以获得关于一种或多于一种代谢物标记的量化数据，所述代谢物标记选自由下列各项组成的组：二酰基、醚磷脂酰（ｐｌａｓｍａｎｙｌ）、ｐｌａｓｍｅｎｙｌ甘油基磷酸乙醇胺（ｐｌａｓｍｅｎｙｌｇｌｙｃｅｒｙｌｐｈｏｓｐｈｏｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅｓ）、和游离脂肪酸；和ｂ）比较关于所述一种或多于一种代谢物标记的所述量化数据与由一种或多于一种的参照样品获得的相对应的数据，其中所述比较可以用来确定在所述受试者中存在成年发作型缩醛磷脂生物合成病症。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：达扬古德诺，
申请(专利权)人：菲诺梅诺米发现公司，
类型：发明
国别省市：CA[]