伊班膦酸盐的制备方法技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的３－（Ｎ－甲基－Ｎ－戊基）氨基－１－羟基丙烷－１，１－二膦酸，单钠盐，一水合物的新的多步骤合成法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】伊班膦f雄的制备方法
本专利技术涉及一种用于制备具有下式的3-(N-甲基-N-戊基)氨基-l-羟基 丙烷-l,l-二膦酸，单钠盐， 一水合物(伊班膦酸盐)的方法伊班膦酸盐是最有效的抗再吸收药物之一，所述抗再吸收药物直接抑制破 骨细胞活性，并提出用于控制高血钙的有效药理学备选方案。伊班膦酸盐 结合到钙化骨中的羟基磷灰石上，使其耐磷酸酶的水解性溶解，从而同时 抑制正常和异常的骨再吸收。该药物增加骨质量且降低骨折的风险，因此 特别良好地适宜于骨和钙代谢疾病，例如，骨质疏松症或佩吉特病(EP-A 0252504)。本领域中已知许多用于制备伊班膦酸盐的方法。WO 2006/045578公开一种用于制备伊班膦酸盐的多步骤方法，其要 求在二磷酸化可以实施之前，在N-甲基-N-戊基-(3-丙氨酸甲酯水解后形成 氢卤化物(hydrohalogenide)。已经发现所述氢卤化物的形成降低所述方法 的总效率和收率。因此，本专利技术的目的即是进一步地改进本领域已知方法的效率和收率。该目的可以采用以下所描述的本专利技术的方法来实现。 在一个实施方案中，本专利技术的方法包括水解N-甲基-N-戊基-(3-丙氨酸 甲酯从而生成式IV的N-甲基-N-戊基-(3-丙氨酸以及随后，借助于磷酰氯和亚磷酸将式IV化合物二磷酸化并形成单 钠盐， 一水合物。0\/0H十^P—0- Na . H20 f。H'丫、OH OHCOOH5在进一步的实施方案中，本专利技术的方法包括(a) N-戊胺与苯甲醛縮合从而生成式II的N-苯亚甲基-N-戊胺(b) 用甲基化试剂将N-苯亚甲基-N-戊胺转化为N-甲基-N-戊胺(c) 用丙烯酸甲酯将N-甲基-N-戊胺转化为式III的N-甲基-N-戊基 -(3-丙氨酸甲酯(d) 水解N-甲基-N-戊基-P-丙氨酸甲酯从而生成式IV的N-甲基-N-戊基-(3-丙氨酸(e) 借助于磷酰氯和亚磷酸将式IV的化合物二磷酸化并在加入氢 氧化钠后形成单钠盐， 一水合物。本专利技术方法的第一个步骤a)包括将N-戊胺与苯甲醛縮合从而生成式 II的N-苯亚甲基-N-戊胺。该縮合可以在合适的溶剂例如脂族醇中，在40"C到90"C的反应温度 下，优选在甲醇中在7(TC到75T:下进行。本专利技术方法的第二个步骤b)包括用甲基化试剂将N-苯亚甲基-N-戊胺 转化为N-甲基-N-戊胺。甲基化试剂例如甲基卤化物或硫酸二甲脂，但优选使用硫酸二甲脂。 该反应通常在8(TC到ll(TC，优选在90。C到100。C的温度下发生。所生成 的苯甲醛可以任选地通过蒸汽蒸馏去除，以及所得到的N-甲基-N-戊胺可 以通过本领域技术人员已知的任何方法从水相分离，例如通过加入碱以及 使用适当的有机溶剂例如脂族醚，但优选使用二异丙醚从所述碱性溶液中 萃取。所述产物可以更进一步加以纯化，例如通过蒸馏。在本专利技术方法的第三个步骤(c)中用丙烯酸甲酯将N-甲基-N-戊胺转化为式III的N-甲基-N-戊基-P-丙氨酸甲酯。该转化可以在适当的溶剂例如脂族醇、脂族醚或醚/醇混合物中，但优选在甲醇中，在1(TC到65。C，优选在15匸到25i:的反应温度下进行。N-甲基-N-戊基-(3-丙氨酸甲酯的分离可以通过本领域技术人员己知的技术进 行，例如蒸馏。本专利技术方法的步骤(d)要求水解N-甲基-N-戊基-P-丙氨酸甲酯从而生 成式IV的N-甲基-N-戊基-(3-丙氨酸。该水解通常通过以下方法进行在稀无机酸中，但优选在水中，在90°C 到100。C的温度下使N-甲基-N-戊基-(3-丙氨酸甲酯反应，至少直到没有离 析的酯可以被检测到。所述游离碱可以通过以下方法分离蒸馏去除水分， 加入合适的溶剂，优选碳酸二乙酯，以及共沸蒸馏从而去除残余水，或者 通过用合适的溶剂例如用碳酸二乙酯萃取所述反应混合物且随后共沸蒸 馏从而去除残余水。由此得到的N-甲基-N-戊基-p-丙氨酸的溶液可以直接用于随后的二磷 酸化步骤。本专利技术的步骤(e)包括借助于磷酰氯和亚磷酸将式IV的化合物二磷酸 化以及形成单钠盐， 一水合物。N-甲基-N-戊基-(3-丙氮酸的二磷酸化可以在没有非芳香族溶剂存在或 在有合适的溶剂存在下进行。优选使用溶剂。合适的非芳香族溶剂为磷酸酯、膦酸酯或碳酸酯，优选的溶剂为碳酸 二乙酯。使用磷酰氯和亚磷酸的混合物作为磷酰化试剂。N-甲基-N-戊基-(3-丙 氨酸/磷酰氯/亚磷酸的摩尔比通常选自1，0:3,0:3，0到1,0:1,4:2,4，优选 1,0:1,6:2,4至U 1:1,4:2,4在二磷酸化过程中，适宜将反应温度保持在6(TC到IO(TC，优选8(TC 到9(TC的范围内。在所述反应混合物水解之后，在使用非芳香族溶剂的情况下，理想的 是通过从所述水相分离来去除。为了分离3-(N-甲基-N-戊基)氨基-l-羟基丙烷-l，l二膦酸的单钠盐，一 水合物，在2(TC到25i:范围内的温度下，用氢氧化钠水溶液将剩余的含水反应混合物的pH值调节到3,5至6,0，优选4，4至4,5。可以将由此得到的伊班膦酸盐在合适的溶剂例如脂族醇/水或脂肪酮/ 水，优选在乙醇/水和丙酮/水中结晶。a) N-苯亚甲基-N-戊胺的制备在22。C的温度下将100g(l，15mol)N-戊胺加至200ml甲醇中。加入 121,8 g (1,15 mol)苯甲醛。将所述混合物回流，接着蒸馏出甲醇。将所剩 余的N-苯亚甲基-N-戊胺199,8 g (99，4 %)用于下一步骤。b) N-甲基-N-戊胺的制备将60 g (475,7 mmol)硫酸二甲脂和67 g (382,2 mmol) N-苯亚甲基-N-戊胺在卯-100。C的温度下搅拌，并将117 ml纯水加至所述混合物中。通 过蒸汽蒸馏去除所生成的苯甲醛。加入133 ml 二异丙醚和54 ml氢氧化钠 溶液(50%)。分离所述水层。蒸馏出二异丙醚。将3,3g氢氧化钠碎片加至 所述剩余物中从而结合残余水。所述剩余物，粗N-甲基-N-戊胺通过蒸馏 加以纯化(29,4g; 76%)。c) N-甲基-N-戊基-(3-丙氨酸甲酯的制备将106 g(1，05 mol)N-甲基-N-戊胺加至温度为0-5°C的经冷却甲醇中。 将108 g (1,25 mol)丙烯酸甲酯加至所述溶液中并在室温下搅拌所述混合物 8小时。然后，在真空下蒸馏出甲醇并通过蒸馏纯化所述剩余物从而得到 188,6 g N-甲基-N-戊基-卩-丙氨酸甲酯(96， 1 %)dl) N-甲基-N-戊基-(3-丙氨酸的制备(蒸馏法)通过与138 ml水一起回流将68,8 g (367,4 mmol) N-甲基-N-戊基-卩-丙 氨酸甲酯水解。蒸馏出水并加入300ml碳酸二乙酯，接着通过碳酸二乙酯 /水(30 mL)的共沸蒸馏去除残余水。获得大约290 ml含有63 g N-甲基-N-戊基-P-丙氨酸的碳酸二乙酯溶液，其可以直接用于随后的二磷酸化步骤。d2) N-甲基-N-戊基-P-丙氨酸的制备(萃取法)通过与138 ml水一起回流将68，8 g (367， 4 mmol) N-甲基-N-戊基-(3-丙 氨酸甲酯水解。用3x100 ml碳酸二乙酯萃取所述含水反应混合物，接着 通过碳酸二乙酯/水(30 mL)的共沸蒸馏去除残余水。获得大约290本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于制备式Ⅰ的３－（Ｎ－甲基－Ｎ－戊基）氨基－１－羟基丙烷－１，１－二膦酸，单钠盐，一水合物的方法　＊＊＊　Ⅰ　所述方法包括：　水解Ｎ－甲基－Ｎ－戊基－β－丙氨酸甲酯从而生成式Ⅳ的Ｎ－甲基－Ｎ－戊基－β－丙氨酸　＊＊＊　Ⅳ　以 及随后，借助于磷酰氯和亚磷酸将式Ⅳ化合物二磷酸化并形成单钠盐，一水合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：贝恩德容汉斯，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]