咪唑衍生物或它们的盐制造技术

通式（１）的咪唑衍生物或其盐、包含衍生物或盐的药物和用于衍生物或盐合成的中间体（其中Ｒ＃＋［１］是低级烷基，Ｒ＃＋［２］是烷基或芳烷基，和Ｘ＃＋［１］是卤素原子）。这些化合物显示Ｇ－ＣＳＦ样活性并可代替Ｇ－ＣＳＦ制剂。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及显示细胞因子样活性、特别是类似于由粒细胞-集落刺激因子(以下称为“G-CSF”)显示的那些活性的新颖咪唑衍生物。因此，本专利技术的目的是提供显示细胞因子样活性，特别是G-CSF样活性的新颖低分子量化合物。已经对咪唑化合物进行许多研究用于作为农业化学品或药物的可能应用。在咪唑化合物中，在日本专利申请未决公开(kokai)Nos.63-146864或61-267557中报导了含有2-烷氧基苯基的那些。然而，这些公开文献没有提及这些化合物是否显示细胞因子样活性。此外，也没有报导过在苯基5-位处含有卤素基团的2-烷氧基苯基衍生物。本专利技术提供一种由如下通式(1)表示的咪唑衍生物 (其中R1表示低级烷基，R2表示烷基或芳烷基，和X1表示卤素原子)或其盐，和用于衍生物或盐合成的中间体。本专利技术也提供一种药物，该药物包含作为活性成分的通式(1)咪唑衍生物或其盐。本专利技术也提供一种药物组合物，该组合物包含通式(1)咪唑衍生物或其盐以及药用载体。本专利技术也提供通式(1)咪唑衍生物或其盐在药物制备中的用途。本专利技术进一步提供一种伴随嗜中性粒细胞降低的免疫疾病的治疗方法，该方法包括向需要其的患者给予通式(1)的咪唑衍生物。由R2表示的烷基的例子包括C3-C15直链或支链烷基，并且它们的具体例子包括正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基和正十二烷基。由R2表示的芳烷基的例子包括苯基C1-C5烷基如苄基和苯乙基，和其卤素取代基团，并且它们的具体例子包括苄基、4-氯苄基、2，4-二氯苄基、2-氟苄基、苯乙基和2-氟苯乙基。由X1表示的卤素的例子包括氟、氯、溴和碘，优选是氟和氯。对本专利技术咪唑衍生物(1)的盐不施加特定的限制，只要它们是药用盐。盐的例子包括但不限于盐酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐和乳酸盐。本专利技术咪唑衍生物(1)或它们的盐具有基于不对称碳原子的旋光异构体，并且本专利技术包括光学活性化合物和异构体如外消旋变体的混合物。此外，本专利技术也包括这些化合物的水合物。本专利技术咪唑衍生物(1)或它们的盐可以根据如下反应式生产。(合成方法1) 。简单地说，卤化已知化合物(3)，并将生成的卤代酮化合物(4)转变成咪唑衍生物。将生成的化合物(5)进行格氏反应，由此得到化合物(2)，最终将它烷基化或芳烷基化，得到本专利技术的咪唑衍生物(1)。在此方案中，化合物(2)也是新颖化合物，其可用作咪唑衍生物(1)合成的中间体。在下文中，根据以上步骤描述本专利技术的合成方法。(步骤A)将卤化剂与化合物(3)反应，由此得到卤代酮化合物(4)。在各种化合物(3)中，其中X1是氯或氟的优选类型化合物的例子包括从Aldorich购得的那些。化合物(4)中X2的例子包括氯、溴、碘，优选是氯和溴。优选地，卤化剂是溴化铜、溴、磺酰氯或类似物质。作为反应溶剂，可以使用乙酸乙酯-氯仿溶剂混合物、1，4-二噁烷、乙醚、1，4-二噁烷-乙醚溶剂混合物、乙酸、二氯甲烷或类似物质。(步骤B)将化合物(4)与咪唑反应，由此得到化合物(5)。优选地，要采用的咪唑的量是相对于化合物(4)的2-5当量。作为反应溶剂，N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二噁烷或类似物质可以单独使用或以混合物使用，特别优选是N，N-二甲基甲酰胺。优选地，反应温度是0-50℃，并且反应时间是1-200小时，更优选5-48小时。(步骤C)将化合物(5)与格氏试剂反应，由此达到化合物(2)的合成。作为格氏试剂，可以使用含有上述低级烷基R1的化合物，格氏试剂的例子包括氯化甲基镁、溴化甲基镁、碘化甲基镁、氯化乙基镁、溴化乙基镁、氯化丙基镁、溴化丙基镁、氯化环丙基镁和溴化环丙基镁。优选，要采用的格氏试剂数量为相对于化合物(5)的1-50当量。优选，反应溶剂是四氢呋喃、乙醚或类似物质。优选，反应温度是0-50℃，并且反应时间是1-200小时，更优选5-48小时。(步骤D)将化合物(2)与烷基卤化物或芳烷基卤化物反应，由此得到本专利技术的化合物(1)。作为烷基卤化物或芳烷基卤化物，可以使用含有上述R2作为烷基或芳烷基的卤化物。卤化物卤素的例子包括氯、溴和碘，特别优选是溴。相对于化合物(2)，要采用的烷基卤化物或芳烷基卤化物的量优选为1-50、更优选1-10当量。碱的例子包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、吡啶和三乙胺，特别优选是氢氧化钠和氢氧化钾。相对于化合物(2)，要采用的碱的量优选为1-50、更优选1-10当量。可以采用任何反应溶剂，只要它们不与起始化合物反应。例如，可以采用酰胺如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；醇如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-2-丙醇、乙二醇、丙二醇、甘油和甲氧基乙醇；醚如四氢呋喃、二噁烷和二甲氧基乙烷；以及二甲亚砜。这些物质可以单独使用或作为混合物使用。N，N-二甲基甲酰胺是特别优选的。反应温度优选为0-100℃，更优选10-50℃。反应时间优选是1-200小时，更优选5-48小时。可以根据如下反应式生产本专利技术的咪唑衍生物(1)或它们的盐(合成方法2) 。简单地说，酰化已知化合物(6)，并将生成的化合物(7)进行Fries重排反应用于转化成化合物(8)，然后将它烷基化或芳烷基化以得到化合物(9)。将化合物(9)环氧化成化合物(10)并然后与咪唑反应，由此生成本专利技术的咪唑衍生物(1)。随后将根据上述步骤描述本合成方法。(步骤E)在碱存在下将化合物(6)采用酸酐或采用酰卤酰化，由此合成化合物(7)。在前者情况下，酸酐可以是含有上述低级烷基R1的化合物。酸酐的例子包括乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐和戊酸酐。相对于化合物(6)，要使用的酸酐的量优选为1-50、更优选1-5当量。优选是无溶剂体系，但可以加入溶剂。同样，所需地加入催化量的酸。酸的例子包括盐酸、硫酸和硝酸，特别优选是硫酸。反应温度优选为0-100℃，更优选10-50℃。反应时间优选是1-200小时，更优选5-48小时。在后者情况下，酰卤可以是含有上述低级烷基R1的化合物。例如，可以提及乙酰氯、乙酰溴、丙酰氯、丙酰溴、丁酰氯、戊酰氯和环丙烷碳酰氯。相对于化合物(6)，要采用的酰卤的量优选为1-50、更优选1-5当量。优选，反应溶剂是二氯甲烷或类似物质。优选，碱是吡啶、三乙胺或类似物质。相对于化合物(6)，要采用的碱的量优选为1-50、更优选1-5当量。反应温度优选为-20～100℃，更优选0-50℃。反应时间优选是1-200小时，更优选5-48小时。(步骤F)在路易斯酸存在下，在反应溶剂存在或不存在下加热化合物(7)，由此合成化合物(8)。路易斯酸的例子包括氯化铝、溴化铝、氯化锌、溴化锌和氯化锡，特别优选是氯化铝。相对于化合物(7)，要采用的路易斯酸的量优选为1-50，更优选1-5当量。优选，反应溶剂是二氯甲烷或类似物质。还优选是无溶剂体系。反应温度优选为-20～200℃，更优选20-150℃。反应时间优选是10-100小时，更优选1-20小时。(步骤G)在碱存在下将化合物(8)与烷基卤化物或芳烷基卤化物反应，由此合成化合物(9)。在此步骤中采用的烷基卤化物或芳烷基卤化物，以及反应条件，与合本文档来自技高网...

【技术保护点】
由如下通式（１）表示的咪唑衍生物或其盐：＊＊＊ （１）其中Ｒ↑［１］表示低级烷基，Ｒ↑［２］表示烷基或芳烷基，并且Ｘ↑［１］表示卤素原子。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：时泽实，武田直，金子泰史，草野浩二，江藤博通，橘公一，佐藤进，谷山忠义，
申请(专利权)人：久光医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：JP[日本]