本发明专利技术涉及新颖的式Ⅰ化合物：其中组成变量如本文所定义。本发明专利技术的化合物可充当称为选择素的哺乳动物粘附蛋白的拮抗剂。本发明专利技术提供治疗或预防选择素介导的病症的方法，所述方法包括投与治疗有效量的这些化合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及充当称为选择素的哺乳动物粘附蛋白的拮抗剂的新颖化合物。
技术介绍
在血管发炎的初始阶段期间，流动血液中的白细胞和血小板因粘附于血管内皮并展 现滚动行为而降低速度。这种分子拴系事件(molecular tethering event)是由称为选择素 的钙依赖性或"C型"凝集素家族与白细胞表面上的配体的特异性结合来介导。也存在 数种可引起选择素介导的细胞粘附的有害触发的疾病病况，例如自身免疫病症、血栓性 病症、寄生虫疾病和肿瘤细胞的转移性扩散。选择素蛋白的细胞外域的特征为N末端凝集素样域、表皮生长因子样域和不同数目 的短同源重复序列。己鉴别出三种人类选择素蛋白，包括P-选择素(以前称为PADGEM 或GMP-140)、 E-选择素(以前称为ELAM-1)和L-选择素(以前称为LAM-1)。 E-选 择素是由促炎性细胞因子经由其转录活化诱导在内皮细胞上表达。L-选择素在白细胞上 组成性表达且似乎在淋巴细胞归巢(lymphocyte homing)中起重要作用。P-选择素贮存 于血小板的a颗粒和内皮细胞的Weibel-Palade小体中且因此可响应促炎剌激在这些细胞 类型的表面上快速表达。选择素通过与白细胞表面上的配体分子特异性相互作用而介导 粘附。选择素的配体一般至少部分地包含碳水化合物部分。举例来说，E-选择素与具有 以下末端结构的碳水化合物结合NeuAca(2，3)Gaip(1 '3) lcNAcp(1,3)~R Fuca(1,4)而且也与具有以下末端结构的碳水化合物结合NeuAca(2,3)Gal(3(1，4)(picNAc~R Fuca(1,3)其中R为碳水化合物链的其余部分。这些碳水化合物是已知的血型抗原，并且通常 分别称为唾液酸化路易斯x (Sialyl Lewis x)和唾液酸化路易斯a (Sialyl Lewis a)。唾 液酸化路易斯x抗原仅存在于内皮细胞表面上可能足以促进与E-选择素表达细胞结合。 E-选择素也与具有以下末端结构的碳水化合物结合HS03—Gal卩(1,3)(j3lcNAc~R HS03—Gal卩(1,4)ipicNAc~R Fuca(1，4) F隨(1'3)如同E-选择素，各选择素似乎可与多种亲和力不同的碳水化合物结合。选择素介导 的粘附事件(结合亲和力)的强度也可视细胞表面上选择素的密度和情形而定。结构不同的糖蛋白配体(包括GlyCAM-l、 CD34、 ESL-1和PSGL-l)可与具有明 显高亲和力的选择素结合。PSGL-l是一种由几乎所有白细胞亚群表达的粘蛋白样同源 二聚糖蛋白，并且由三种选择素中的每一种识别。然而，PSGL-l看来似乎是独特的， 因为其是白细胞上主要的高亲和力P-选择素配体。高亲和力P-选择素与PSGL-l的结合 需要含有sLex的O-聚糖和一个或一个以上硫酸化酪氨酸残基位于PSGL-l多肽的阴离 子N末端中(参见W.S.苏默斯(Somers, W.S.)等人，细胞(Ce〃) ，2000, 103:467-479; D.三科(Sako,D,)等人，细胞(CW/) ， 1995, 82 (2): 323-331; N.泊亚尼(Pouyani,N.) 等人，细胞(Ce〃) , 1995， 82(2): 333-343;和P.P.威尔金斯(Wilkins， P.P.)等人，生物 化学杂志(/. 5!'o/. C/iem.) , 1995, 270(39): 22677-22680)。 L-选择素也识别PSGL-l的N 末端区域且具有类似T P-选择素的硫酸化依赖性结合要求。E-选择素的配体要求看来似 乎严格性较小，因为其可与PSGL-l的含有sLex的聚糖和其它糖蛋白结合。尽管P-选择 素基因剔除小鼠和P/E选择素双重基因剔除小鼠显示血液中的嗜中性白细胞含量升高， 但是这些小鼠仍显示DTH反应异常和巯基乙酸盐诱导的腹膜炎(TIP)反应延迟(参见 P.S.弗雷内(Frenette, P.S.)等人，血栓与止血学(77iram&//aemo"), 1997， 78 (1): 60-64)。 PSGL-l的可溶性形式(例如rPSGL-Ig)已在许多动物模型中显示功效(参见A.库马尔 (Kumar, A.)等人，循环(C/腦/cm.on) , 1999,99(10): 1363-1369; M.高田(Takada, M.) 等人，临床研究杂志(>/. C"'rt.,匿".)，1997, 99(11): 2682-2690;和R.斯卡利亚(Scalia, R.)等人，循环研究(C!7r版),1999, 84(1): 93-102)。另外，已鉴别出P-选择素配体蛋白质和编码所述蛋白质的基因。参见美国专利第 5,840,679号。如由P-选择素/LDLR缺失小鼠所证实，对P-选择素的抑制表示适用于治疗动脉粥样硬化的目标(参见R.C.约翰逊(Johnson, R.C.)等人，临床研究杂志(/. C" . /固t), 1997,99: 1037-1043)。已报道在动脉粥样硬化病变部位处P-选择素的表达增加, 且P-选择素表达的量值看来似乎与病变尺寸有关。由P-选择素介导的单核细胞粘附很有 可能促进动脉粥样硬化斑块的进展(参见T丄M.莫林纳(Molenaar， T丄M.)等人，生化 药理学(5!'oc/iem. P/zarmacoZ.) ,2003, (66): 859-866)。对P-选择素的抑制也可能表示适用于其它疾病或病状的目标，所述疾病或病状包括 例如血栓形成(韦克菲尔德(Wakefield)等人，动脉硬化血栓血管生物学杂志(Arfer/wc/er 7Tjrom6 Viwc5Zo/) 28 (2008) 387-391;迈尔斯(Myers)等人，血栓与止血学(7Tzra/ ^ //aemo") 97 (2007) 400-407)、动脉粥样硬化血栓形成(富斯特(Fuster)等人，美国 心脏学院杂志(/oj<r"a/o/Ae/lmen'ca" Co〃egeo/CaW!'Wog:v) 46 (2005) 1209-1218)、 再狭窄(比恩维努(Bienvenu)等人，循环(C!'固/a"'on) 103 (2001) 1128-1134)、心 肌梗塞(弗曼(Furman)等人.，美国心脏学院杂志(Jowm"/o/Ae Amen'om Co〃ege o/ Caraf/o/ogy) 38 (2001) 1002-1006)、缺血再灌注、雷诺氏综合征(Reynauld's syndrome)、 发炎性肠病、骨关节炎、急性呼吸窘迫综合症、哮喘(罗马诺(Romano),治疗呼吸系 统医学(7>eaf/ ^7!>MW) 4 (2005) 85-94)、慢性阻塞性肺病(罗马诺(Romano),治 疗呼吸系统医学(7>eaf/ e^!> MM) 4 (2005) 85-94)、肺气肿、肺发炎、迟发型过敏 反应(斯代特(Staite)等人，血液88 (1996) 2973-2979)、特发性肺纤维化、 囊肿性纤维化、热损伤、中风、实验性变应性脑脊髓炎(experimental allergic encep本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式Ⅰ化合物： ＊＊＊ Ⅰ 或其医药学上可接受的盐、水合物或酯，其中： Ｒ↑［１］为－ＯＲ↑［９］、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１０］、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［９］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］、－Ｃ（Ｓ）Ｒ↑［１０］、－Ｃ（Ｓ ）ＯＲ↑［９］、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］、－Ｃ（ＮＲ↑［１０］）Ｒ↑［１０］、－Ｃ（ＮＲ↑［１０］）ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］、－ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］、－ＮＲ↑［１１］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１０］、－ＮＲ↑［１１］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］、－ＮＲ↑［１１］Ｃ（ＮＲ↑［１０］）ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］、－ＮＲ↑［１１］Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］Ｒ↑［１０］或－ＮＲ↑［１１］Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］； Ｒ↑［２］为－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［９］、－Ｃ（ Ｏ）ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］或羧酸生物电子等排体； Ｒ↑［３］和Ｒ↑［３′］独立地为Ｈ、－ＣＮ、－ＮＯ↓［２］、卤素、－ＯＲ↑［９］、－ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］、－Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］Ｒ↑［１０］、－Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］ＯＲ↑［９］、－Ｓ （Ｏ）↓［ｍ］ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１０］、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［９］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］、－Ｃ（Ｓ）Ｒ↑［１０］、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ↑［９］、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］、－Ｃ（ＮＲ↑［１０］）ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］、Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［２－１０］烯基、Ｃ↓［２－１０］炔基、Ｃ↓［３－１４］环烷基、Ｃ↓［６－１４］芳基、３－１４元环杂烷基或５－１４元杂芳基，其中所述Ｃ↓［１－１０］烷基、所述Ｃ↓［２－１０］烯基、所述Ｃ↓［２－１０］炔基、所述Ｃ↓［３－１４］环烷基、所述Ｃ↓［６－１４］芳基、所述３－１４元环杂烷基和所述５－１４元杂芳基各任选地经１－４个－Ｚ－Ｒ↑［１２］基团取代；或 Ｒ↑［３］和Ｒ↑［３′］连同各自所连接的碳原子形成Ｃ↓［４－１４］环烷 基、Ｃ↓［６－１４］芳基、４－１４元环杂烷基或５－１４元杂芳基，其中所述Ｃ↓［４－１４］环烷基、所述Ｃ↓［６－１４］芳基、所述４－１４元环杂烷基和所述５－１４元杂芳基各任选地经１－４个－Ｚ－Ｒ↑［１２］基团取代； Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５ ］独立地为Ｈ、Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［２－１０］烯基、Ｃ↓［２－１０］炔基、Ｃ↓［３－１４］环烷基、Ｃ↓［６－１４］芳基、...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：尼鲁凯拉，克里斯廷玛丽詹兹，阿德里安黄，亚历山德罗法比奥莫雷托，帕特里夏沃德贝达德，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[]
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