氨基烷氧基苯甲酰基-苯并呋喃类或苯并噻吩类,它们的制备方法以及含有它们的组合物技术

本发明专利技术的目的是通式（１）的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物。这些化合物特别作为治疗心血管系统病理综合症的药物是有效的。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,它们的制备方法以及含有它们的组合物的制作方法
本专利技术一般地涉及新的杂环衍生物以及它们的制备方法。特别地，本专利技术涉及新的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物，以及它们在药学上可接受的盐，这些衍生物可以用下述通式表示 式中A代表-O-、-S-或 B代表任选地用羟基取代的直链或支链C1-C5亚烷基，T代表氢或C1-C4烷基，R代表·氰基或羟基甲基·下式肟基团R4-O-N＝CH-式中R4代表C1-C4烷基，·下述通式的羧基 式中R5代表氢或碱金属原子、直链或支链C1-C10烷基或C3-C6环烷基，或R5代表下述通式的基团 式中r代表1-4·下述通式的羧基 式中R5′代表哌啶基，其任选地被C1-C4烷基N-取代，或其中一个下述通式的基团 或 式中R6和R7相同或不同，它们代表C1-C4烷基，R8代表直链或支链C1-C6亚烷基，R9代表氢、碱金属原子或C1-C4烷基，·下式的氨基羰基 式中R10代表氢、C1-C4烷基、羟基或氨基、上述基团(c)或其中一个下述基团 或-R12-R11(g)式中R11代表基团(a)，R12代表C1-C6亚烷基，·下式的基团 式中R13和R14相同或不同，它们代表C1-C4烷基或C1-C4羟基烷基，·其中一个下式的基团 或 或 式中R1代表C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基、苄基或下式基团-(CH2)p-R11(m)式中R11具有与前面相同的意义，p代表1-4，Am代表下式含氮的基团 或 或 式中R2代表氢、任选地被羟基取代的、直链或支链C1-C6烷基、基团(m)、C3-C6环烷基或苄基，R3代表任选地被羟基取代的直链或C1-C6烷基、C3-C6环烷基、基团(m)、苄基或下式的苯基 式中R16、R17和R18相同或不同，它们代表氢、羟基、硝基、氨基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基磺酰胺基，R19代表氢、C1-C5烷基、二苯基甲基、单、二或三甲基苯基、单、二或三甲氧基苯基、基团(a)、基团(b)或基团(c)，m和n各自都代表0或1，R2和R3当它们一起时代表任选地被羟基、被基团(a)、被基团(m)取代的，还任选地被-O-中断的直链或支链C3-C10亚烷基，用位于R2与R3之间的符号(原文第5页第12行)表示在式(Am1)中这些供选择的R2和R3各自独立或R2和R3连在一起，W、W′和Z是-当相同的W和W′代表CH时，Z代表-O-或-S-，-当W代表CH，W′代表C-R20时，Z代表 R20和R21相同或不同，它们代表氢，卤素原子，例如氟、氯或溴、C1-C4烷基，例如甲基，或C1-C4烷氧基，例如甲氧基，X代表-O-或-S-，Y代表-CO-、-CH2-基、下式的基 式中R22代表氢、C1-C4烷基或下式的酰基 式中R23代表C1-C4烷基，或Y代表 其条件是由R、R1和Am基团组成的整体含有0、1或2个基团(a)，这些苯并呋喃或苯并噻吩衍生物呈各个异构体形式或其混合物形式，但下式(72)化合物2-苯基-3--苯并噻吩-6-甲酸甲酯除外 本专利技术这些类的优选化合物可以用式(1)化合物表示，其中-或者R代表异丙氧基羰基-或者Am代表二乙基哌啶基。同样地，特别一类式I化合物是化合物，其中Y代表-CO-基。另一类式(1)优选化合物是化合物，其中 代表苯甲酰基。同样地，特别一类式(1)化合物是化合物，其中整体 代表4-氧代苯甲酰基。同样地，X代表-O-的式(1)化合物是优选的化合物，以及其中下述链-A-B-Am在4位的化合物。最后，其中R1代表正-丁基、B代表亚丙基和Am代表二乙基哌啶基，特别地3，5-二乙基哌啶基的式(1)化合物也认为是优选的化合物。式(1)化合物可以呈光学或几何异构体形式，例如其中Am代表二乙基哌啶基或其中R代表-R4-O-N＝CH-基团的上述化合物。因此，本专利技术涉及式(1)化合物的单个异构体，以及它们的混合物，特别是外消旋混合物。本专利技术还涉及用有机酸或无机酸生成的式(1)化合物在药学上可接受的盐。作为这种有机酸盐的实例，可以列举草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、双羟萘酸盐、琥珀酸盐、己烷酸盐(hexamate)、双亚甲基水杨酸盐、乙二磺酸盐、醋酸盐、丙酸盐、酒石酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、柠康酸盐、天冬氨酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、衣康酸盐、乙醇酸盐、对-氨基苯甲酸盐、谷氨酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐和茶碱醋酸盐以及用氨基酸生成的盐，例如赖氨酸或组氨酸的盐。作为这种无机盐可以列举盐酸盐、氢溴化物、硫酸盐、氨基磺酸盐、磷酸盐和硝酸盐。人们发现，本专利技术的化合物具有显著的药理学性质，特别是抗心律失常性质，因为它们显示出能够抑制或预防心室和心房心律失常疾病。本专利技术的大多数化合物具有Vaughan-Williams分类的第1、2、3和4类电生理学性质，这些性质赋予心动过缓、抗高血压和非竞争的α和β抗肾上腺能的性质。此外，大多数化合物还显示抗氧化的性质，对σ受体的亲合力和增加NO合成的能力。另外，本专利技术的这些化合物显示出不同荷尔蒙剂的抑制性质，例如像血管紧张素II、精氨酸加压素、Y神经肽或内皮素(endotheline)。这些性质能够使得上述化合物在治疗心血管系统的某些病理综合症时非常有效，特别在治疗心绞痛、高血压、心律失常，特别是心房、心室或室上的心律失常、脑循环不足时更是如此。同样地，本专利技术的化合物能够用于治疗心脏供血不足、由心脏供血不足引起的并发或未并发的心肌梗塞，或用于预防梗塞后的死亡。在抗肿瘤方面，本专利技术的化合物作为抗癌增强剂是有效的。因此，本专利技术还涉及一种药物，其特征在于它含有本专利技术的由苯并呋喃或苯并噻吩衍生的化合物，或苯并呋喃或苯并噻吩在药学上可接受的盐。因此，本专利技术还涉及药物组合物或兽药组合物，其中含有与适当的赋形剂或药用载体配合的至少一种本专利技术的化合物作为活性组分。根据所选择的用药方式，体重60千克的人每天剂量是2-2000毫克活性组分，特别地是50-500毫克活性组分。可以根据下述方法制备式(1)化合物I.式(1)化合物，其中·Y代表-CO-基团·R1不包括羧基或碱金属羧酸根·Am代表(Am1)或(Am2)基团，这个基团不包括羧基或碱金属羧酸根，或Am代表(Am3)基团，其中R16和/或R17和/或R18是除氨基或C1-C4烷基磺酰胺基外的基团，可以采用下述方法得到A.在R代表氰基或羟基甲基、基团(a)，其中R5代表C1-C10烷基或C3-C6环烷基，或基团(k)的情况下，在碱性剂，例如碱金属氢氧化物或碳酸盐的存在下，让下述通式的酮衍生物 式中R′1代表C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或苄基或不包括羧基或碱金属羧酸根的基团(m)，T、W、W′、X和Z具有与前面相同的意义，A′代表OH、SH或NH2，R′代表氰基或羟基甲基，基团(k)或基团-CO2R″5，其中R″5代表C1-C10烷基或C3-C6环烷基，与下述通式的化合物进行反应R24-B-Am′(3)式中Am′代表(Am1)或(Am2)基团，这个基团不包括羧基或碱金属羧酸根，或(Am3)基团，其中R16和/或R17和/或R18是除氨基或C1-C4烷基磺酰胺基外的基团，B具有与前面相同的意义，R24代表或者卤素原子，例如像氯本文档来自技高网...

【技术保护点】
下述通式的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物：＊＊＊ （１）以及它们在药学上可接受的盐，式中：Ａ代表－Ｏ－、－Ｓ－或－ＮＨ－＊－Ｂ代表任选地用羟基取代的直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］亚烷基，Ｔ代表氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基， Ｒ代表：.氰基或羟基甲基.下式肟基团：Ｒ↓［４］－Ｏ－Ｎ＝ＣＨ－式中Ｒ↓［４］代表Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，.下述通式的羧基：＊＊＊ （ａ）式中Ｒ↓［５］代表氢或碱金属原子、直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０ ］烷基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基，或Ｒ↓［５］代表下述通式的基团：＊＊＊ （ａ－１）式中ｒ代表１－４.下述通式的羧基：＊＊＊ （ｂ）式中Ｒ↓［５］′代表任选地被Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基Ｎ－取代的哌啶基，或其中一个下 述通式的基团：＊＊＊ （ｃ）或Ｒ↓［９］－Ｏ－＊－ＯＲ↓［８］－ （ｄ）式中Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］相同或不同，它们代表Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，Ｒ↓［８］代表直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］亚烷基，Ｒ↓［９］代表氢、碱金属原子或Ｃ ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，.下述通式的氨基羰基：－＊－ＮＨ－Ｒ↓［１０］ （ｅ）式中Ｒ↓［１０］代表氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、羟基或氨基、上述基团（ｃ）或其中一个下述基团：＊＊＊ （ｆ）或－Ｒ↓［１２］－Ｒ↓［１１］ （ｇ）式中Ｒ↓［１１］代表基团（ａ），Ｒ↓［１２］代表Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］亚烷基，.下式的基团：＊＊＊ （ｈ）式中Ｒ↓［１３］和Ｒ↓［１４］相同或不同，它们代表Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］羟基烷基， .其中一个下式的基团：＊＊＊式中Ｒ↓［１］代表Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、苯基或苄基，或下式基团：－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－Ｒ↓［１１］ （ｍ）式中Ｒ↓［１１］具有与前面相同的意义，ｐ代表１ －４，Ａｍ代表下式含氮的基团：＊＊＊式中：Ｒ↓［２］代表氢、任选地被羟基取代的直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、基团（ｍ）、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基或苄基，Ｒ↓［３］代表任选地被羟基取代的直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ ↓［６］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、基团（ｍ）、苄基或下式的苯基：＊＊＊ （ｎ）式中Ｒ↓［１６］、Ｒ↓［１７］和Ｒ↓［１８］相...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：JL阿森斯，C伯恩哈特，F卡巴内尔豪德里库尔特，D尼萨托，
申请(专利权)人：圣诺菲合成实验室公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]