8-甲氧基-喹诺酮羧酸类的制备方法技术

本发明专利技术涉及具有良好抗菌作用的抗生素８－甲氧基－喹啉羧酸类化合物的制备方法。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及8-甲氧基-喹诺酮羧酸类化合物的制备方法。8-甲氧基-喹诺酮羧酸类化合物是对格兰氏阴性和格兰氏阳性细菌具有良好抗菌作用的抗生素。这些抗生素例如1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹喹羧酸(INNgatifloxacin，EP-A-230 295)和1-环丙基-7-(-2，8-二氮杂双环壬-8-基)-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹诺酮羧酸盐酸盐一水合物(Bay 12-8039，EP-A-350 733)都是在8-位具有甲氧基。这些高效抗菌的喹诺酮羧酸通常是在喹诺酮羧酸的7-位上具有杂单环或杂双环胺基团。这些环胺基团一般可通过相应的7-卤代-喹诺酮羧酸与相应的胺进行亲核取代来制备。从原理上说，8-烷氧基基团可在引入7-位的环胺基团之前或之后引入。EP-A-350 733描述了上述Bay 12-8039的外消旋甜菜碱的制备，该制备是由EP-A-241 206(制备6)所述制备的相应8-甲氧基化合物为原料，通过与相应的外消旋胺进行亲核取代反应完成的。类似地，EP-A-550 903(实施例19)描述了Bay 12-8039的对映体纯的甜菜碱可由8-甲氧基化合物与对映体纯的胺进行亲核取代反应制备。但是，所述的合成方法需要复杂的分离和用柱色谱方法纯化，这对工业规模的生产是不实用的。在EP-A-591 808(实施例Z 19)中也使用了后一种方法。在7-胺-取代的喹诺酮羧酸上引入8-烷氧基的另一种方法是在相应的7，8-二卤代原料的7-位上引入环胺基之后进行8-烷氧基取代。EP-A-106 489描述了在7-位引入杂环取代基之后引入8-甲氧基取代基的方法，该方法包括在甲醇中和在叔丁醇钾存在下，通过与相应的8-氟化合物的反应完成。但是，在此文献所述与7--4-噻唑]化合物的反应在回流状态下需要24小时，不适合于工业化生产。另外，可以看出，某些喹诺酮羧酸化合物如上述的Bay 12-8039不能通过此方法制备，因为在回流24小时的转化条件下不发生反应。类似地，EP-A-230 295描述了以8-卤代-7-单环胺衍生物为原料，在甲醇中和在碱金属醇盐存在下进行8-甲氧基取代的方法。但是，在此文献实施例所述在甲醇钠存在下进行的反应中，需要大约140-150℃的高温，和需要很长的反应时间，并且反应需要在封闭的容器中和在压力下进行。因此，通常不采用此方法生产8-甲氧基-喹诺酮羧酸。应用此反应制备上述Bay 12-8039时，如果使用甲醇为溶剂，反应70小时后仍然得不到最终产物。如果相应的8-氟化合物与甲醇钠的反应在四氢呋喃中进行，需要很长的反应时间(大于24小时)和甲醇钠大大过量才能完成转化。与此类似，在EP-A-235 762中8-烷氧基衍生物是通过8-卤代-7-单环胺衍生物与碱金属醇盐的反应制备的。另外，8-甲氧基喹诺酮羧酸的制备是通过在溶剂如DMI(WO93／22308，Chugai)中使碱金属醇盐反应，在DMF或DMS0中与甲醇钠反应(EP-A-342 675，Chugai)，与苯甲醇／氢化钠反应(Research Disclosure，No．291097，1988)，在DMF中于80℃与甲醇钠反应9小时(JP 03007283 Yoshitomi)，与甲醇和碱反应(WO 90／06305，Dainippon)，与NaH／三氟乙醇在DMF中反应(WO 92／09579)，与甲醇钠在甲醇中反应(JP 62252772)，于80℃与甲醇钠／DMI反应(JP 05117238，Chugai)，以及在甲醇中与甲醇钠反应(J．Med．Chem．，30，2163-2169)。如果使用过量的碱金属醇盐，在极性非质子惰性溶剂如DMF中进行的8-卤代化合物与碱金属醇盐的反应确实会完全转化。但是，把8-烷氧基喹诺酮羧酸的盐从溶剂中分离出来是复杂的，并且实际上不可能实现工业化规模的生产。因此，本专利技术的目的是寻求一种制备喹诺酮羧酸的8-甲氧基衍生物的方法，该方法要具有反应时间短，在大气压下操作，完全转化和反应混合物容易精制的优点。意想不到的是，通过使相应的8-卤代喹诺酮羧酸衍生物与(C1-C3)烷醇或苯甲醇和叔丁醇钠或叔丁醇钾或叔戊醇钠或叔戊醇钾在具有4-6个碳原子的脂族或环脂族醚的溶剂中反应可以得到8-甲氧基-喹诺酮羧酸，这一方法能够满足上述要求。相应的，本专利技术提供了制备下式化合物的方法 其中R’和R”与其相连接的氮原子一起形成单或双杂环，在所述环上还可以进一步的具有氮、氧或硫杂原子，并可被选择取代，其中R1表示C1-C3烷基，FCH2-CH2-，环丙基，或表示各自可任选被卤素一至三取代的苯基或环丙基，R2表示C1-C3烷基或苄基，R3表示H，卤素，NH2，CH3，其特征在于在(C1-C3)链烷醇或苯甲醇存在下，以具有4-6个碳原子的脂族或环脂族醚为溶剂，使下述通式的8-卤代-3-喹诺酮羧酸衍生物 其中Hal表示氟或氯，以及R1，R2，R3和 各自如上文定义，与下式化合物反应 其中M表示钠或钾，基团 形成单或双杂环，在所述环上还可以进一步的具有氮、氧或硫杂原子，并可被选择取代，环的组成R’和R”可以表示相同或不同环组分。在喹诺酮羧酸抗生素领域，喹诺酮羧酸骨架7-位上的这些单或双环胺基团基本上是已知的。其实例可包括下述专利公开文件EP-A-523512、EP-A-230 295、EP-A-705 828、EP-A-589 318、EP-A-357 047、EP-A-588 166、GB-A-2 289 674、WO92／09579、JP 03-007 283、EP-A-241 206、EP-A-342 675、WO93／22 308和EP-A-350 733。在已知的胺基团中， 优选表示 特别优选的 表示 其中T表示-O-或-CH2-，和R4表示氢、C1-C3烷基、C2-C5氧代烷基、-CH2-CO-C6H5、-CH2CH2CO2R5、 5-甲基-2-氧代-1,3-氧杂环戊烯-4-基甲基、-CH=CH-CO2R5或-CH2-CH2-CN，其中R5表示氢或C1-C3烷基，以及式(a)包括立体异构体(b)-(e)的任何混合物。下式 所述的相应胺在EP-A-550 903中已有描述，它们与相应的6，7，8-三卤代喹诺酮羧酸的反应可得到的本专利技术的方法所需要的原料。具有4至6个碳原子的脂族或环脂族醚优选选自二甲氧基乙烷、二噁烷和四氢呋喃。使用四氢呋喃可达到特别高的产率和短的反应时间。在本专利技术的方法中，Hal优选表示氟。(C1-C3)链烷醇优选是甲醇，也就是说，本专利技术的方法优选用于制备8-甲氧基化合物。M优选是钾，即反应优选用叔丁醇钾或叔戊醇钾进行，特别优选使用叔丁醇钾。以1当量下式化合物为基础 优选使用1-3当量，特别优选1．1-1．3的(C1-C3)链烷醇或苯甲醇，和使用2-3当量，优选2．1-2．3当量的下式化合物 或 反应优选在20℃至溶剂的沸腾温度，和在大气压下进行。本专利技术的方法特别适合用于制备下式化合物 其中R2表示C1-C3烷基或苄基。在本专利技术中，于具有4至6个碳原子的脂族或环脂族醚溶剂之中，在C1-C3醇或苯甲醇存在下，优选使下式化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备下述通式的３－喹诺酮羧酸衍生物的方法： ＊＊＊ 其中 Ｒ’和Ｒ”与其相连接的氮原子一起形成单或双杂环，在所述环上还可以进一步的具有氮、氧或硫杂原子，并可被选择取代， 其中 Ｒ↑［１］ 表示Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基、ＦＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－、环丙基，或表示各自可任选被卤素一至三取代的苯基或环丙基， Ｒ↑［２］ 表示Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基或苄基， Ｒ↑［３］ 表示Ｈ、卤素、ＮＨ↓［２］、ＣＨ↓［３］， 其特征在于在（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）链烷醇或苯甲醇存在下，以具有４－６个碳原子的脂族或环脂族醚为溶剂，使下述通式的８－卤代－３－喹诺酮羧酸衍生物： ＊＊＊ 其中Ｈａｌ表示氟或氯，以及Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］，Ｒ↑［３］和＊＊＊ 各自如上文定义， 与下式化合物反应： Ｍ－Ｏ－＊－ＣＨ↓［３］ 或 Ｍ－Ｏ－＊－Ｃ↓［２］Ｈ↓［５］ 其中Ｍ表示钠或钾。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：R格林格，K莫尔斯，W海尔曼，H迪尔，
申请(专利权)人：拜尔公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]