用于半合成紫杉醇及其类似物的中间体和方法技术

使用新的中间体１０－脱乙酰基－浆果赤霉素Ⅲ衍生物半合成ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ及其类似物，本发明专利技术还提供了用于制备这些衍生物的方法。这些新的衍生物在７位上含有烷基碳酸酯或烷基羰基取代基。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及使用新的中间体10—脱乙酰基—浆果赤霉素Ⅲ衍生物半合成帕克里紫杉精(Paclitaxel)及其类似物，以及用于制备这些衍生物的方法。这些新的衍生物在7位上含有碳酸酯取代基，如叔丁氧—碳酸酯。
技术介绍
帕克里紫杉精(Paclitaxel)，一种熟知的具有广谱抗肿瘤活性的有效抗肿瘤化合物，具有如下式(Ⅰ)所示的结构 含有该化合物的市售药品可以购得，例如用于治疗女性卵巢和乳腺癌。由于这些原因，每年需要越来越多这种化合物的供给。Paclitaxel和浆果赤霉素Ⅲ很难从不同种紫杉属类树干皮中提取，通常产率较低。因此需要寻找这种化合物的另一种来源。科技和专利文献中已经报道了几种合成方法。美国专利RE—34227(授权的美国专利4924011)公开了使用10—脱乙酰基—浆果赤霉素Ⅲ衍生物半合成Paclitaxel的方法，其中在7位用三烷基甲硅烷基、具体如三乙基甲硅烷基(“TES”)保护，用乙酰基在10位也进行保护。使得该浆果赤霉素Ⅲ衍生物与(2R，3S)—N—苯甲酰基—2—O—(1—乙氧基乙基)—3苯基—异丝氨酸化合物反应，然后脱去保护基团得到Paclitaxel。在PCT申请WO—93／06094中，按照如下方法制备Paclitaxel将β—内酰胺化合物的侧链前体与7—O—TES—浆果赤霉素Ⅲ衍生物反应制得7—TES—浆果赤霉素Ⅲ反应产物。在温和条件下进行酸的反应后处理获得Paclitaxel。在美国专利5476954中，由在7和10位上含有2，2，2—三—氯乙氧基—羰基(“TROC”)保护的10—脱乙酰基—浆果赤霉素Ⅲ衍生物为原料，进行Paclitaxel的合成。人们熟知合成Paclitaxel中的关键步骤是用容易脱去的离去基团选择性地保护7位。这是因为在紫杉环(Taxane)结构中那个位置的羟基比在10或13位上的羟基更具有活性，待合成的Paclitaxel产物要求在此位置上有羟基。然而直到现在，最有用的保护基团被认为是TES。当使用20摩尔反应物时，10—脱乙酰基—浆果赤霉素Ⅲ与TES的衍生产率通常约为85％。按照PCT申请WO—93／06094及其美国相关文献，如美国专利5574156中的介绍，使用5当量乙酰氯的乙酰化步骤制得约85％的7—TES—浆果赤霉素Ⅲ。然而考虑到Paclitaxel的重要性，希望有一种新的改进的制备方法。本专利技术提供了这样一种改进的合成Paclitaxel及其类似物的方法，主要使用新的10—脱乙酰基—浆果赤霉素Ⅲ衍生物作为中间体。专利技术概述本专利技术涉及用于半合成Paclitaxel的中间体，包括式(Ⅱ)所示化合物 其中A是 R1是羟基保护基团或氢原子；以及R2是羟基保护基团或氢原子。羟基保护基团的例子包括C1—4羧酸酰基，例如乙酰基、三烷基甲硅烷基，其中每个烷基含有1—3个碳原子，如上定义的基团A，例如下式所示的叔丁氧羰基 因此优选的R1为C1—4羧酸酰基，例如乙酰基、三烷基甲硅烷基，其中每个烷基含有1—3个碳原子或如上定义的基团A，例如为叔丁氧羰基。R2可以是这些基团的任何一种，但是由于13—羟基的反应活性较低，保护与否并不重要，因此R2可以为氢。在半合成Paclitaxel的过程中，在恰当保护的浆果赤霉素Ⅲ衍生物的13位上引入N—苯甲酰基(2R，3S)—3—苯基异丝氨酸基团。得到的保护的Paclitaxel衍生物如通式(Ⅱa)所示 其中A是 R1是羟基保护基团或氢原子；以及R2a是具有如下结构的(2R，3s)—3—苯基异丝氨酸衍生物 其中R3是羟基保护基团，例如A(如上定义)、甲氧基甲基、1—乙氧基乙基、苄氧基甲基、β—三烷基甲硅烷基乙氧基甲基(其中每个烷基含有1—3个碳原子)、四氢吡喃基或2，2，2—三氯乙氧基羰基；或氢原子。本专利技术还涉及通过形成中间体式(Ⅱa)化合物并除去A和R3基团形成Paclitaxel的步骤来制备Paclitaxel的方法。为了制备式Ⅱ和Ⅱa化合物(其中R是乙酰基)，本专利技术的方法优选包括通过将10—脱乙酰浆果赤霉素Ⅲ与能够引入叔丁氧羰基的反应试剂、例如叔丁氧焦碳酸酯反应制得7—叔丁氧羰基—10—脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ，形成中间体化合物Ⅱ。由此获得的7—叔丁氧羰基—10—脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ然后可以被乙酰化，制得7—叔丁氧羰基—浆果赤霉素Ⅲ。10—脱乙酰浆果赤霉素Ⅲ在大部分常用的溶剂中很难溶解，因此为了确保引入叔丁氧羰基的反应在可接受的速率和高产率下进行，溶剂的选择显得很重要。因此，例如l0—脱乙酰在二氯甲烷中很难溶解，如果使用二氯甲烷作为10—脱乙酰浆果赤霉素与叔丁氧焦碳酸酯反应的溶剂(例如参见下面实施例1)，反应在小规模下可以相当快的速率进行，但是当大规模操作时，反应变得很慢，以致于无法接受。另一方面，如果使用极性质子惰性含氮溶剂，如吡啶进行反应(参见下面实施例8)，反应进行较快，但是由于副产物7，10—二(叔丁氧羰基)浆果赤霉素的形成，反应产率较低。尽管由于产率较低使用吡啶作为溶剂有较小不利，但是考虑到较高的反应速率，在工业规模上使用吡啶作为溶剂还是有利的。也能进行该方法的下一步，即在10位上引入乙酰基，无需分离或纯化所需的7—叔丁氧羰基—10—脱乙酰浆果赤霉素。即导入叔丁氧羰基的反应和乙酰化反应可以在一锅中进行。此外，如果原料是无定形(无水)的形式，与原料是结晶半水合物的形式相比反应进行较快。然后可以将7—叔丁氧羰基浆果赤霉素Ⅲ的13位上的羟基转化为如下结构的(2R，3S)—3—苯基异丝氨酸基团 其中R3是氢；即通过将7—叔丁氧羰基—浆果赤霉素Ⅲ与式(Ⅲ)的1，3—氧氮杂环戊烷衍生物反应 其中R4是芳基或含有1—5个碳原子的直链或支链的烷基或链烯基；R5是R4或叔丁氧基，每个R7和R8是卤代甲基。使用相对于1，3—氧氮杂环戊烷衍生物过量的7—叔丁氧羰基—浆果赤霉素Ⅲ化合物是有利的。式(Ⅲ)的1，3—氧氮杂环戊烷衍生物为本专利技术的另一方面 其中R4、R5、R6和R7定义同上。优选R4是苯基，R5是苯基或叔丁氧基，每个R6和R7是ClCH2、—BrCH2—或F3C—基团。式Ⅲ的1，3—氧氮杂环戊烷衍生物可以通过将式Ⅳ化合物与式R6R7CO(Ⅴ)的酮进行反应来制备 式Ⅳ和Ⅴ中，R4、R5、R6和R7定义同上，R8是R8OH的残基，其中R8是例如C1－4烷基，例如甲基。专利技术的详细描述本专利技术提供了通过使用新的式(Ⅱ)和(Ⅱa)中间体半合成上文给出的通式(Ⅰ)的Paclitaxel的新方法。这些新的中间体是通用的中间体，也可以用于半合成多西紫杉精(docetaxel)和其他Paclitaxel的类似物。本专利技术也描述了它们的制备方法。令人惊奇地发现，用某些碳酸酯化合物保护10—脱乙酰浆果赤霉素Ⅲ或具有相同基本结构的类似的紫杉环衍生物中7位上的羟基，能够使得以这种衍生物制备Paclitaxel的方法得到改进。一种优选的保护基团是叔丁氧基—焦碳酸酯(BOC) 该保护基团可取代在7位上，如需要还可以在10位上。由于10位与7位不是同样具有反应活性，l0位上可以使用许多其他的保护基团。尤其可以使用基团—OR1，其中R1是羟基保护基团或氢原子。可以使用许多羟基保护基团中的任意一种，包括上文描述的代表A的碳酸酯基团、美国专利5578739或562本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于半合成帕克里紫杉精（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）的中间体，包括如下结构的化合物：＊＊＊ （Ⅱ）其中Ａ是－＊－Ｏ－＊－ＣＨ↓［３］ｎ是０－３的整数，Ｒ↓［１］是羟基保护基团或氢原子；以及Ｒ↓［２］是羟基保护基团或 氢原子。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：E波姆巴德利，
申请(专利权)人：英登纳股份有限公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]