托拉沙得新晶体变型Ⅲ制造技术

本发明专利技术涉及托拉沙得新晶体变型Ⅲ的特征，涉及在添加或不添加晶种的情况下，通过用无机酸或有机酸受控制地酸化碱性托拉沙得溶液来制备托拉沙得新晶体变型Ⅲ的方法，及其用作制备托拉沙得晶体变型Ⅰ和药用托拉沙得盐的原料，以及涉及含这种托拉沙得新晶体变型Ⅲ的药物形态。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及N-(1-甲基乙基氨基羰基)-4-(3-甲基-苯基氨基)-3-吡啶磺酰胺(本文中称为“托拉沙得新晶体变型)，本专利技术尤其涉及托拉沙得新晶体变型Ⅲ及其制备方法，及其作为制备托拉沙得晶体变型Ⅰ和作为制备药用托拉沙得盐的原料，以及包含作为活性成分的所述托拉沙得新晶体变型Ⅲ的药物形态。拉托沙得是一种具有药理性质的化合物，已公开在德国专利2516025(实施例71)中。作为亨勒的利尿剂，它可用作防止心脏或心脏组织受到因与局部供血不足有关的新陈代谢或电解质紊乱而引起的损伤的药剂，可用来治疗血栓形成、心绞痛、气喘、高血压、肾水肿、肺水肿、一级和二级醛甾酮过多症、Bartter氏综合症、肿瘤、青光眼、使眼压下降、急性或慢性支气管类、还可用来治疗因外伤引起的大脑水肿、局部供血不足、脑震荡、转移或癫痫发作以及治疗因变态反应引起的鼻部感染。一种物质能以一种以上晶体形态存在的现象称为同质多晶现象，这些不同晶型称为“多晶变型”或“多晶型物”。一般来说，同质多晶现象受物质分子改变构型的可能性或形成不同分子间的作用或分子内相互作用的可能性的影响，尤其是受氢键的影响，同质多晶现象反映出不同多晶型物的晶格中的不同的原子排列。已经发现了几种有机化合物呈同质多晶现象。药物中有约70％巴比妥酸盐、60％磺酰胺和60％甾族化合物已发现有同质多晶现象，而且市场上有约50％所述种类的药物不是以它们最稳定的形态销售的(T.Laird,“精细化学工业中的化学进展及演化、原理和实践教程”(Chemical Development andScale-up in the Fine Chemical Industry,Principles andPractices,Course Manual)”,Scientific Update,WyvernCattage,1996)。物质的不同多晶型物具有不同的晶格能量，因此，在固态时它们显示出不同的物理性质(如形态、密度、熔点、颜色、稳定性、溶解速率、研磨可能性、成粒作用、压紧性等)，在药剂中这些性质会影响各种药物形态的制备、稳定性、溶解性和生物利用度，从而影响药物的作用。因为一种有关同质多晶现象的完整知识是阐明整个药物研制过程的关键观察结果的先决条件，因此，药物的同质多晶现象是学科专家们研究的课题。于是，在决定药物以固体状态及有关剂量大小、稳定性、溶解作用和预期的作用进行生产时，必须确定所有存在的固体形态(在市场上可找到一些计算机程序，例如作为《Cerius 2》程序的模块《Polymorph》,MSI Inc.,USA)，以及确定每种固体形态的稳定性、溶解作用以及热力学性质。只有在确定这些因素的基础上才能为药物配方的研制选出适用的晶型。现从大量的研究工作中只选出几项研究作介绍。Gordon等人的美国专利4476248保护了一种布洛芬新晶型及其制备方法；Bunnell等人的欧洲专利733635保护了一种奥氮平新晶型及其制备方法以及含这种新晶型药物奥氮平的药物配方；R.B.Gandhi等人的欧洲专利749969保护了从stavudine Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ形态的混合物中制备stavudine多晶型Ⅰ的新方法；A.Caron等人的欧洲专利708103保护了一种依具沙坦新晶型及其制备方法以及含该晶型的药物配方。众所周知托拉沙得可呈两种具有不同单晶胞参数的晶体变型，这已由单晶的X射线衍射实验得到证实。通过缓慢蒸发出托拉沙得在石油醚/乙醇混合物中的溶液的溶剂，在除去溶剂时可同时形成两种晶体变型。晶体变型Ⅰ的熔点为169℃，呈P21/c(棱晶)空间群的单斜晶型，而晶体变型Ⅱ的熔点为162℃，呈P2/n(薄片)空间群的单斜晶型。此外，Iyakuhin Kenkyu 25(1994),734-750中对晶体变型Ⅰ熔点为169.22℃作了说明。根据德国专利2516025中的实施例71，得到的托拉沙得是熔点为163-164℃的晶型。在美国专利4743693和美国再颁专利34580或美国专利4822807和美国再颁专利34672中，公开了通过向托拉沙得的不稳定变型在水中的悬浮体添加催化量(1％)托拉沙得的稳定变型Ⅰ，并在室温至90℃搅拌混合物3小时至14天，而由托拉沙得的不稳定变型Ⅱ制成托拉沙得的稳定变型Ⅰ的方法。美国专利4743693和美国再颁专利34580公开的托拉沙得的稳定变型Ⅰ(单斜、P21/c空间群)的熔点为162℃，托拉沙得的不稳定变型Ⅱ(单斜，P2/n空间群)的熔点为169℃，这一结果与“晶体学学报(Acta Cryst.)”B34(1978),2659-2662，“晶体学学报(Acta Cryst.)”B34(1978)1304-1310和Iyakuhin Kenkyu25(1994),734-750中所述结果相反。在美国专利4822807的摘要中，作者们确定托拉沙得的稳定多晶型物Ⅰ的熔点为162℃，托拉沙得的不稳定多晶型物Ⅱ的熔点为169℃，而所述专利的权利要求项中说明的每一种多晶型物的熔点与此不同，即多晶型物Ⅰ的熔点为169℃而多晶型物Ⅱ的熔点为162℃。在美国再颁专利34672的摘要中，作者们确定纯的托拉沙得变型Ⅰ的熔点为162℃，托拉沙得变型Ⅱ的熔点为169℃，而权利要求项中纯的多晶型物Ⅰ的熔点为159-161.5℃，不稳定的多晶型物Ⅱ的熔点为约157.5-约160℃。已经出乎意料地发现，在0-35℃温度下，在添加或不添加晶种的情况下，通过用无机酸或有机酸在15分钟-25小时内受控制地酸化托拉沙得碱性溶液可制得托拉沙得新晶体变型Ⅲ。根据本专利技术方法的托拉沙得碱性溶液是指托拉沙得合成的初始反应混合物的碱性提取液，任何一种托拉沙得晶体变型Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ的碱性溶液或任何一种托拉沙得晶体变型Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ的相互混合物的碱性溶液。在本专利技术方法中，可采用氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾的水溶液以及碳酸钠和碳酸钾的水溶液来制备托拉沙得变型的碱性溶液。可用无机酸如盐酸、硫酸、磷酸和硝酸以及用有机酸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、酒石酸、甲磺酸和对甲苯磺酸来酸化本专利技术的托拉沙得碱性溶液。作为本专利技术方法中的晶种，可采用一种同结构物质的晶体粉末，特别是托拉沙得晶体变型Ⅲ的晶体粉末。还业已发现，采用本专利技术方法托拉沙得不会发生分解，通过本专利技术方法，可能存在于托拉沙得合成的初始反应混合物的碱性萃取液中或存在于托拉沙得变型Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ中的杂质会进入碱中，即可得到化学纯的托拉沙得晶体变型Ⅲ。此外，还业已发现，托拉沙得新晶体变型Ⅲ在通常贮存条件和高湿度条件下是稳定的，这就意味着，它既不会转变成托拉沙得的不稳定变型Ⅱ，也不会转变成托拉沙得的稳定变型Ⅰ。托拉沙得新晶体变型Ⅲ的特征X射线粉末衍射图是由PHILIPS PW3710衍射仪以Cu X-射线对托拉沙得新晶体变型Ⅲ的粉末试样作X衍射测定得到的。于是得到的晶格面间的特征间距(以《d》表示；单位为埃)以及与之相对应的特征相对强度(以《I/I0》表示，％)的结果列于表1中。表1 此外，借助四圆PHILIPS PW 1100/Stoe&Cie衍射仪的Mo X-射线记录托拉沙得新晶体变型Ⅲ单晶衍射，将得到的单晶胞基本结晶学数据与托拉沙得晶型Ⅰ和Ⅱ的文献数据作比较，结果显示，该晶型完全是托本文档来自技高网...

【技术保护点】
托拉沙得新晶体变型Ⅲ，其特征在于其试样的特征Ｘ－射线粉末衍射图是以下列晶格面之间的间距表示的：＊＊＊。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：D菲里克，M杜米克，A达尼罗夫斯基，B科莱匹克，I菲斯特里克，M欧里希克，J霍瓦特米库尔希克，
申请(专利权)人：普利瓦药物工业公司，
类型：发明
国别省市：HR[克罗地亚]