4-氰基-2-氨基甲基噻唑的制备方法技术

本发明专利技术涉及２－氨基－甲基－４－氰基－噻唑的制备方法，包括将氨基腈与半胱氨酸酯进行搅拌的步骤。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种2-氨基甲基-4-氰基噻唑的新型制备方法。4-位被一个吸电子基团，例如羧酸或羧酸衍生物，例如酯，酰胺或硫代酰胺取代的2-氨基甲基噻唑的合成方法在文献中已有记载。该合成方法的关键步骤是噻唑环的建立。在一般文献的合成方法中，噻唑环是通过硫代酰胺与溴代丙酮酸衍生物反应获得的，(1)G.Videnov，D.Kaiser，C.Kempter，G.Jung，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1996，35，1503；(2)Y.Nakamura，C.Shin，K.Umemura，J.Yoshimura，Chem.Lett.1992，1005；(3)J.A.Sowinski，P.L.Toogwood，J.Org.Chem.1996，61，7671；(4)M.North，GPattenden，Tetrahedron 1990，46，8267；(5)U.Schmidt，Synthesis，1987，233；(6)WO98/6741。为此而使用的硫代酰胺例如是通过酰胺与Lawessons′试剂反应(1)、(2)、(3)或通过氨基腈与H2S反应获得的(7)K.P.Moder，F.R.Busch，D.C.Richter，Org.Prep.Proced.Int.1992，24，66；G.Li，P.M.Warner，D.J.Jebaratnam，J.Org.Chem.1961，61，778；T.P.Holler，F.Q.Ruan，A.Spaltenstein，P.B.Hopkins，J.Org.Chem.1989，54，4570；T.P.Culbertson，J.M.Dornagala，P.Peterson，S.Bongers，J.B.Nichols，J.Heterocycl.Chem.1987，24，1509；H.Moser，A.Flin，A.Steiger，A.Eschenmesser，Helv.Chim.Acta 1986，69，1224。文献中描述的方法大多数情况下仅适用于实验室内的小规模化生产。若使用保护基团，在工业化生产中，由于加入料的成本增加，而使生产成本增加。此外，在合成硫代酰胺时，在与H2S进行反应过程中，在进行大规模生产时，因环境和安全问题而使实施该方法变得困难。在进行大规模生产中，从经济的角度考虑，由于其加入料成本很高，用Lawesson′s试剂合成硫代酰胺已不再具有魅力。已经发现这些步骤在将反应转变成工业规模时达不到所述的产率或者需花费很高的技术费用才可实现。除了上述的分子间环化外，在Mitsunobo条件下进行的N-(羟乙基)硫代酰胺的分子间环化也描述于文献(8)C.Shin，A.Ito，K.Okumura，Y.Nakamura，Chem.Lett.1995，45中。但是，该方法也存在上述的缺点。人们对作为生产丝氨酸蛋白酶抑制性低分子物质(例如凝血酶抑制剂)的中间产物的2-氨基甲基-4-氰基-噻唑感兴趣，只要它们在工业上可以得到。这种凝血酶抑制剂例如公开于WO9806741中。另外，为了生产其他的凝血酶抑制剂和其前药，例如N-(乙氧基羰基-亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酰-甲基酰胺盐酸盐，可以使用L-氨基甲基-4-氰基噻唑。本专利技术的目的是提供一种生产2-氨基甲基-4-氰基噻唑的方法，通过该合成方法为提供一种成本低廉的其它合成方法奠定基础。本专利技术人意外地发现了一种合成噻唑结构的新方法，利用该方法在工业上可合成4-氰基-2-甲基噻唑单元。 其中R1代表支链或非支链的C1-10-烷基或 其中n＝0、1或2，R2代表支链或非支链的C1-10-烷基或C1-4-烷氧基或C1-4-二烷基氨基。优选的取代基是-OCH3、OCH2CH3、N(CH3)2、N(C2H5)2、CH3、C2H5、C3H7。这里，噻唑环是通过氨基腈与L-半胱氨酸反应生成噻唑烷，再进行氧化芳香化获得的。文献中公开了通过氧化噻唑烷或Thiazolanen合成噻唑的方法，但是，仅是在实验室规模下合成的。氧化经常要在二氧化锰的存在下进行。而且，该方法的产率仅处于中等(9)Y.Hamada，K.Kohda，T.Shioiri，Tetrahedron Lett.1984，25，5303。在铜盐的存在下采用过苯甲酸酯时才能获得较高的产率(10)F.X.Tavares，A.I.Meyers，Tetrahedron Lett.1994，35，6803；(11)A.I.Meyers，F.X.Tavares，J.Org.Chem.1996，61，8207。在溴氯仿和DBU的存在下，几乎实现了定量的转化(12)D.R.Williams，P.D.Lowder，Y.G.Yu，D.A.Brooks，Tetrahedron Lett.1997，38，331。这种反应的特点是反应条件特别适中。但是，该合成方法也仅仅是在重量克的规模下进行。用半胱氨酸衍生物生产噻唑烷或Thiazolans的技术在文献中很少提及。一个已知的实例是用半胱氨酸酯与氨基醛反应形成Thiazolan(3)、(4)，然后通过噻唑烷的中间步骤转变成噻唑。但是，α-氨基醛的稳定性不高。另外，它们不能从市场上买到，而必须通过多步法用相应的氨基酸制备。此外，噻唑烷的合成方法是已知的，它们是通过半胱氨酸衍生物与亚氨酯反应获得的(3)、(4)、(10)、(13)K.Inami，T.Shiba，Bull.Chem.Soc.Jpn.1985，58，352。但是，亚氨酯也不能从市场上买到，而是必须通过多步法例如用氨基腈合成。按照本专利技术，用氨基腈以定量的转化率可合成噻唑烷。半胱氨酸酯-盐酸盐首先是甲酯和乙酯与保护的氨基乙腈的反应是在一种惰性溶剂中，例如在环化醚或开链醚，例如THF、二恶烷、DME中，在乙腈、DMF，或氯化烃，例如CH2Cl2、CHCl3或甲苯，或醇类介质(C1-6醇、优选异丙醇、乙醇或甲醇)中，在一种碱例如NEt3、吗啉、吡啶、卢剔啶、DMAP、DBU、DBN(优选三乙胺)的存在下进行。然后将噻唑烷以定量的转化率氧化成相应的噻唑。氧化同样是在惰性溶剂例如氯化烃、甲苯或环化和开链醚中进行的。碱采用的是有机胺例如NEt3、吗啉、吡啶、DMAP(二甲基氨基吡啶)、卢剔啶。在两个步骤中，粗产物无需提纯可直接用于下一个步骤。本专利技术合成顺序的下一个步骤是酯氨解成酰胺。氨解不仅可在含水介质中进行，也可在氨的醇溶液中进行。既可使用NH3的醇溶液(例如在MeOH、EtOH、iPrOH中)，也可使用NH3的水溶液(例如25％的浓度)。在NH3的水溶液中，较高量的过剩NH3是必需的，因此NH3的醇溶液因较高的空时产率而被优选。本专利技术方法的特点是在浓度极高的情况下采用粗的噻唑羧酸酯实现了转变。从而实现了在大规模生产中获得优异的空时产率。然后可通过用诸如三氟乙酐类的物质很容易地脱水，接着适度地分解BOC保护基团，完成2-氨基甲基-4-氰基-噻唑(VIII)或(Ia)和(Ib)的反应。本专利技术方法的特点是简单易行，无需进行纯化。反应步骤采用的是具有定量或接近定量产率的主要步骤。原料成本低廉并且可避免使用有毒的原料(尤其是气体)。同样令人惊奇地是，用氨水将噻唑羧酸酯氨解成噻唑羧酸酰本文档来自技高网...

【技术保护点】
２－氨基甲基－４－氰基－噻唑和其式Ⅰａ和Ⅰｂ盐的制备方法＊＊＊式中：ｎ＝１或２，和ｎ＝１时，Ｘ代表氯化物、溴化物、三氟甲磺酸盐和硫酸氢盐和ｎ＝２时，Ｘ代表硫酸盐，该方法包括将式Ⅱ的氨基腈与式Ⅲ的半胱氨酸酯在一种惰性溶剂中 在一种碱的存在下在－０℃至８０℃下搅拌，直到基本上完全反应，＊＊＊式中：Ｒ↑［１］代表支链或直链Ｃ↓［１－１０］－烷基或＊＊＊其中ｎ＝０、１或２，Ｒ↑［２］代表支链或非支链的Ｃ↓［１－１０］－烷基或Ｃ↓［１－４］－烷氧基 或Ｃ↓［１－４］－二烷基氨基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：M克诺普，S科瑟尔，B沙菲尔，
申请(专利权)人：巴斯福股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]