N-(苯磺酰基)甘氨酸衍生物及其医疗用途制造技术

本发明专利技术涉及新型的Ｎ－（苯磺酰基）甘氨酰－甘氨酸化合物、其制备方法及其在医疗领域的用途，所述的化合物由结构式Ｉ和本发明专利技术的说明书定义。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新型N-(苯磺酰基)甘氨酸化合物、其制备方法及其在制备药物组合物方面的用途。所述的新型化合物可用于医疗领域，特别是可用来止痛。
技术介绍
结构中具有一个芳基磺酰胺类基团和甘氨酸的化合物是公知的。以EP 236 163和EP 236 164中的N-α-芳基磺酰基氨酰基-对-脒基-苯基-丙氨酰胺作为例子，该类化合物是凝血酶的选择性抑制剂，可用作抗血栓药。从EP 614 911可知，与以上化合物结构非常接近，即同时具有一个芳基氨磺酰基团和一个取代的苯脒基的化合物也是公知的，所述的化合物具有与神经肽Y受体结合的性质，可用于治疗高血压、心绞痛、动脉粥样硬化、抑郁症、焦虑、炎症、过敏症或脂肪超重等。EP 558 961也提出，取代的芳基磺胺氨基酸类化合物由于具有抗凝血功能，因而可用于治疗血栓症。关于结构中具有芳基磺酰胺基团和苯脒基团的化合物的抗血栓形成功能的研究也已经公布于Pharmazie，1984，Vol.39(5)，315-317页和Pharmazie，1986，Vol.41(4)，233-235页。在药理活性的相同领域中，WO 92/16549 A1描述了具有一个芳基磺酰胺基团的苯丙氨酸衍生物，所述的化合物是蛋白酶的抑制剂，特别是凝血酶的抑制剂。由WO 97/25315可知，可用于治疗炎症的具有N-(芳基磺酰基)氨基酸结构的化合物也是公知的。在另一个治疗学领域里，WO 00/34313描述了可以具有一个链端芳基磺酰基团的多肽，并声称该多肽具有抑制前胶原-C-蛋白酶的能力。由公开出版的J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(1986)，(9)，1655-64页可知，与之结构相近的化合物也是公知的，据介绍，所述的化合物可作为猪的胰腺弹性蛋白酶的抑制剂。
技术实现思路
本专利技术涉及包含了一个取代的N-(芳基磺酰基)甘氨酰-甘氨酸链的新型化合物，所述的化合物特别可用作止痛药剂中的活性成分，特别是用于治疗痛觉过敏和剧烈疼痛的药剂中。本专利技术提供了一种N-(苯磺酰基)甘氨酸化合物，作为一种新型的工业产品，所述的化合物的特征在于，其选自i)如下结构式I所代表的化合物；或ii)该结构式I的化合物与酸形成的加成盐类， 其中，W代表氯原子，X代表氢原子、甲基或氯原子，Y和Z均独立地代表氢原子或氯原子，或者X和W或X和Y，与其所结合的碳原子一起构成苯环，R代表氢原子、烯丙基或C1-C4烷基，所述的C1-C4烷基未被取代或具有以下取代基苯基、甲氧基、吡啶基、氨甲酰基或N-甲基氨甲酰基；R1代表氢原子、C1-C4烷基或(CH2)m-R’2基团，n和m各自独立地代表1、2、3或4，R2和R’2各自独立地代表如下基团 或 而且R3代表氢原子或C1-C4烷基，R4代表氢原子、COCH3基团、COOCH3基团或C1-C4烷基，R5代表氢原子或C1-C4烷基，所述的C1-C4烷基未被取代或具有苯基取代基，R6代表氢原子或CONHC2H5基团，R7代表氢原子、 或CONHCH3基团，R8代表氢原子、NH2基团或C1-C4烷基，而且p＝4、5或6。本专利技术还提供了结构式I所代表的化合物及其加成盐的制备方法。本专利技术还提供了选自结构式I所代表的化合物及其无毒性的加成盐的物质在制备药剂中的用途，所述的药剂可用于人或动物的治疗，而且所述的药剂可供预防或治疗与疼痛有关的病症，尤其是发炎引起的痛觉过敏或与其他病变例如与癌症有关的剧烈疼痛。在结构式I中，所述的“C1-C4烷基”应理解为具有1至4个碳原子的烃链，所述的烃链是线性的或支化的，或甚至是环状的。举例来说，C1-C4烷基可以是甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基或环丙甲基。所述的“具有一个苯基取代基的C1-C4烷基”应理解为C1-C4烷基中的一个氢原子被苯基取代的C1-C4烷基。举例来说，此类基团有苯甲基、2-(苯基)乙基、1-(苯基)乙基、苯丙基或苯丁基。当R2或R’2代表选择性地具有一个R3取代基的哌啶环时，所述哌啶环上的成键位置可以是能被取代的任何一个单元。当R2或R’2代表选择性地具有一个R8取代基的吡啶环时，所述吡啶环上的成键位置和取代位置可位于环上的任何一个碳原子上。当R2或R’2代表苯环且所述的苯环具有一个不同于氢原子的R7取代基时，所述苯环上的取代基的相对位置可以是邻位、间位或对位，优选对位位置。所述的“加成盐”应理解为，结构式I所代表的化合物与无机酸或有机酸反应而得到的加成盐，所述的结构式I所代表的化合物的非盐化形式具有至少一个碱性官能团。优选其药用加成盐。在适于盐化结构式I所代表的碱性化合物的无机酸中，优选盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸。在适于盐化结构式I所代表的碱性化合物的有机酸中，优选甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、顺丁烯二酸、延胡索酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸和三氟乙酸。在根据本专利技术所述的化合物中，优选其所具有的R代表苯乙基或甲基或乙酰胺基的化合物，以及优选其所具有的R1或R2取代基中的任一个取代基的结构中具有5-咪唑基或“脒类基”的化合物，所述的“脒类基”应理解为结构中具有如下连接的原子的基团 因此，所述的“脒类基”基团包括，例如脒、2-咪唑基或4，5-二氢-2-咪唑基。在本专利技术所述的化合物中，还优选其所具有的W代表氯原子，其所具有的X代表甲基或氯原子，其所具有的Y代表氢原子或氯原子，以及其所具有的Z代表氢原子的化合物。本专利技术提供了制备本专利技术的化合物的常规方法，所述的方法包括如下步骤1)在一种质子惰性的碱例如三乙胺参与的条件下，在一种溶剂例如二氯甲烷中使结构式II所代表的苯磺酰氯与分子式为RNH2的胺反应，以得到结构式III所代表的衍生物，其中结构式II所代表的苯磺酰氯为 式II中的W、X、Y、Z如上述定义；所述RNH2中的R基团如上述定义；所述结构式III的化合物为 2)使由上述得到的结构式III的化合物与N-(2-氯乙酰基)甘氨酸乙酯ClCH2-CO-NH-CH2-CO2-C2H5IV在一种碱例如碳酸钾参与的条件下，在一种溶剂例如二甲基甲酰胺中反应，以得到结构式V所代表的衍生物 3)在水和选择性的一种互溶性的有机溶剂存在的条件下，通过一种强碱例如氢氧化钾的作用，水解结构式V所代表的化合物中的酯键，以得到结构式VI所代表的N-取代的甘氨酸 4)在至少一种偶联剂例如1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基-碳二亚胺(EDCI)或1-羟基-7-氮杂苯并三吡咯(HOAT)参与的条件下，在溶剂例如二氯甲烷中，使由上述得到的N-取代的氨基酸VI与结构式VII所代表的伯胺或仲胺反应，以便得到结构式VIII所代表的甘氨酰胺；所述结构式VII代表的伯胺或仲胺为 其中n代表1、2、3或4，Ra代表氢原子或(CH2)mR’b基团，其中m代表1、2、3或4，Rb和R’b各自独立地代表氢原子； 基团，其中p代表4、5或6； 基团，其中R4代表氨基保护基团、COCH3、COOCH3或C1-C4烷基，而R5代表选择性地具有苯基取代基的C1-C4烷基； 基团，其中R3代表氨基保护基团或C1-C4烷基； 基团，其中R8代表氢原子、C1-C4烷基或NHRc，所述的NHRc中的Rc代表氨基保护基团； 基团，其中R3代表C1-C4烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种Ｎ－（苯磺酰基）甘氨酸化合物，其特征在于，所述的化合物选自：ｉ）如下结构式Ⅰ所代表的化合物；或ｉｉ）该结构式Ⅰ的化合物与酸形成的加成盐类，＊＊＊ Ⅰ其中，Ｗ代表氯原子，Ｘ代表氢原子、甲基或氯原子，Ｙ和Ｚ各自独立地 代表氢原子或氯原子，或者Ｘ和Ｗ或Ｘ和Ｙ，与其所结合的碳原子一起构成苯环，Ｒ代表氢原子、烯丙基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，所述的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基未被取代或具有以下取代基：苯基、甲氧基、吡啶基、氨甲酰基或Ｎ－甲基氨甲酰基 ，Ｒ↓［１］代表氢原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基或（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－Ｒ’↓［２］基团，ｎ和ｍ各自独立地代表１、２、３或４，Ｒ↓［２］和Ｒ’↓［２］各自独立地代表如下基团：＊＊＊或＊＊＊而且Ｒ↓［３］代表氢原 子或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，Ｒ↓［４］代表氢原子、ＣＯＣＨ↓［３］基团、ＣＯＯＣＨ↓［３］基团或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，Ｒ↓［５］代表氢原子或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，所述的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基未被取代或具有苯基取代 基，Ｒ↓［６］代表氢原子或ＣＯＮＨＣ↓［２］Ｈ↓［５］基团，Ｒ↓［７］代表氢原子、＊＊＊或ＣＯＮＨＣＨ↓［３］基团，Ｒ↓［８］代表氢原子、ＮＨ↓［２］基团或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，其中ｐ＝４、５或６。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：马汀巴斯，米榭朋杜，克里斯托夫马特，皮耶朵迪易，吉恩米歇尔卢卡里尼，吉恩卢卡帕凯，迪迪埃普吕诺，
申请(专利权)人：实验室富尼耶公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]