胃漂浮型脉冲释放片制造技术

胃漂浮型脉冲释放片，由外包衣和片芯组成，药物在片芯内，外包衣将片芯包裹其中，其特征在于外包衣由亲水性轻质材料、疏水性轻质材料和添加剂按一定比例混合后将片芯置于其中，在一定的压片力下压成适当硬度的片剂，所说的亲水性轻质材料选自聚乙二醇２０００～６０００、泊洛沙姆、聚丙烯酸树脂、邻苯二甲酸醋酸纤维素；疏水性轻质材料选自硬脂酸、十六醇、十八醇、单硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、巴西棕榈蜡、甘油三棕榈酸酯、甘油三硬脂酸酯、可可脂、白蜡、虫白蜡、明胶、氢化植物油、氢化花生油、氢化鱼油、氢化棉子油、黄蜡、硬蜡，亲水性轻质材料与疏水性轻质材料之比为１０～９０∶１０～９０，所说的添加剂为塑性材料或溶胀性高分子材料，用量为０～２０％，塑性材料选自聚乙烯醇、聚丙烯、聚异丁烯、聚丙乙烯、聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、乙烯－醋酸乙烯共聚物；溶胀性高分子材料选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、低取代－羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、聚乙烯醇、羟丙基淀粉、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮；片剂硬度控制在１～８ｋｇ／ｃｍ↑［２］。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药
，是一种可在胃液中漂浮并定时释放药物活性成分的胃漂浮型脉冲释放片。
技术介绍
近年来，时辰生物学和时辰药理学的研究表明，人体的生理功能和某些疾病的发作显示出明显的节律性变化，即具有生理节奏，并且药物的治疗作用、毒性反应和体内过程也均有时间节律。传统的以零级速率、一级速率释药的缓/控释制剂可以满足药物在体内维持相对稳定的血药浓度，保证了缓释或药物的长效，在临床治疗中起到积极作用，随着时间推移，缓/控释制剂也暴露出不足，已不能满足临床治疗的需要。如在治疗期间反复用药，或使用某些药物缓/控释制剂，造成疗效下降，副作用增大，尤其受“首过效应”大量代谢降解的药物(如左旋多巴等)生物降解量增大，影响了生物利用度。又如硝酸酯类药物，与受体相互作用，长期刺激使之灭活，产生耐药性而致疗效降低；心血管药、非甾体抗炎药、哮喘治疗药等口服药物均受到生理节律影响，传统给药系统不能适应节律性变化的生理需求。时间药物动力学研究资料表明，由于与药物转运有关的多数生理功能，如心输出量，肝、肾血流量，各种体液的分泌速度及pH值，胃肠功能等都有昼夜节律，使许多药物的一种或几种药物动力学参数呈现昼夜变化。正如临床实践证实许多常见病，如哮喘、高血压、心绞痛、关节炎都呈现昼夜节律变化。哮喘最佳给药时间在清晨4点；高血压最佳给药时间在清晨3点等。传统给药往往白天血药浓度高，与昼夜节律不相吻合。因此，近年来为了使药物释放符合生理节律，根据人体的这些生物节律变化特点，进行了制剂设计，形成了按照生理和治疗的需要而定时定量释药的脉冲给药系统。例如，W090/09168中公开了一种脉冲制剂，它是用一种水膨胀性栓塞塞住的水不溶性胶囊，当服用后栓塞吸水膨胀到一定程度，栓塞从胶囊中脱出，胶囊内的药物便被释放。该水膨胀性栓塞吸水过程所产生的“时滞”是可预测的和可重复的。在美国上市的Covera-HS维拉帕米控释制剂就是用渗透泵技术制备的脉冲制剂；爱尔兰Elan公司采用CODAS技术开发的维拉帕米脉冲制剂Veralan PM，以及依那普利和硝酸酯的脉冲释放制剂，则是采用包衣方法。Ina Krgela(PharmaceuticalResearch，1998，5(3)474-480)所制的脉冲塞胶囊用水溶蚀性栓塞住水不溶性胶囊，包封了含泡腾剂的药物颗粒，同样实现了可预测的“时滞”。CN 1385149A公开了一种脉冲制剂，采用高分子薄膜材料作为包衣主要材料，并且在片芯内部结合使用一种溶胀性材料，使包衣膜能在特定时间破裂，起到脉冲释放作用。该专利技术采用的包衣材料包括羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸二乙酯。脉冲制剂是口服给药后释放药物的系统，制剂在胃内的滞留时间存在个体差异，因此确定消化道的释放部位是非常困难的。而包衣型和溶蚀塞型脉冲制剂都是利用水渗透原理产生脉冲，因此控时效果的产生和制剂与消化液接触时间有关。由于人体内胃排空及消化道转运有差异，因此制剂的胃排空过快以及肠道转运时间的差异限制了脉冲“时滞”的可设定范围。胃液的丰富程度远超过肠液，包衣型和溶蚀塞型脉冲制剂的体内时滞主要受到与消化液接触时间的影响，即制剂若能在胃内滞留时间延长可以改善脉冲制剂在体内时滞的重现性。上述的脉冲制剂，脉冲“时滞”设计过长会导致排片(药物未释放，药片已排出体外)或体内释药时滞差异大，因此，制剂的生物利用度不能保证。
技术实现思路
本专利技术提供一种能够在胃液中持续漂浮并在设定的时间可以迅速释放药物的脉冲释放片剂。本专利技术胃漂浮型脉冲释放片由片芯和外包衣组成，药物在片芯内，外包衣将片芯包裹其中。根据水平衡动力学原理，外包衣由亲水性轻质材料和疏水性轻质材料按一定比例混合后将片芯置于其中，在一定压力下压成适当硬度的片剂，使片剂的整体密度小于1，因此能漂浮于胃液中而不易进入肠道；又因亲水性材料接触胃液后渐渐溶解能使外包衣变得透水，疏水性材料能使外包衣透水速率减缓，因此采用亲水性和疏水性材料的不同配比，来调控外包衣的透水速率，亦即调控片剂在体内的释药时间。正因为胃漂浮型脉冲释放片兼有控时和助漂的作用，因此只要适时服药，就能有效防治疾病。外包衣的亲水性材料选自聚乙二醇2000～6000、泊洛沙姆、丙烯酸树脂类、邻苯二甲酸醋酸纤维素，其中优选聚乙二醇；疏水性材料选自硬脂酸、十六醇、十八醇、单硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、巴西棕榈蜡、甘油三棕榈酸酯、甘油三硬脂酸酯、可可脂、白蜡、虫白蜡、明胶、氢化植物油、氢化花生油、氢化鱼油、氢化棉子油、黄蜡、硬蜡，其中优选十六醇。本专利技术的外包衣还可以含有塑性材料或溶胀性高分子材料。塑性材料选自聚乙烯醇、聚丙烯、聚异丁烯、聚丙乙烯、聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、乙烯-醋酸乙烯共聚物，其中优选乙烯-醋酸乙烯共聚物。溶胀性高分子材料包括羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、低取代-羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、聚乙烯醇、羟丙基淀粉、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮等。亲水性轻质材料与疏水性轻质材料的配比为10～90∶10～90，塑性材料或溶胀性高分子材料的比例0～20％为宜，以设定的释药时间选择相应的比例，制剂的总量和控制的硬度以使片剂的整体密度小于1为准。外包衣的制备可以采用各材料先粉碎过筛后物理混合制成颗粒，或采用熔融混合后粉碎过筛制成颗粒。为增加漂浮型脉冲释放片的漂浮可靠性，可以在片剂的一个侧面设有漂浮层，其由羟丙甲基纤维素和泡腾剂组成，重量比为10～100∶90～0。羟丙甲基纤维素选自K4M、K15M，该物质接触消化液后溶胀，使片剂增加浮力，实现漂浮；泡腾剂由有机酸和碳酸盐组成，有机酸选自枸橼酸、酒石酸、苹果酸、富马酸等，碳酸盐选自碳酸氢钠、碳酸镁，重量比为90～0∶10～100。该物质接触消化液后产生气泡，使溶胀的羟丙甲基纤维素比重减小，增加制剂的漂浮力。漂浮层材料可先用干法直接压片或湿法制粒制备漂浮层颗粒备用。片芯包含药物活性成分、崩解剂/泡腾剂以及常用的药物添加剂。用作崩解剂的材料选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、低取代-羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、聚乙烯醇、羟丙基淀粉、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮，其中优选交联聚乙烯吡咯烷酮。泡腾剂的组成如上所述。药物添加剂为赋形剂、粘和剂、润滑剂、抗凝集剂、药物化合物的溶解助剂等在本领域常用的各种添加剂。由于崩解剂或泡腾剂的作用，一旦消化液穿透外包衣，片芯就吸水膨胀或泡腾，药物能够短时间脉冲式释放出来，达到治疗浓度，从而有效预防或控制病情。胃漂浮型脉冲释放片的制备方法如下 1、制备片芯片芯按照常规的直接压片法或湿法制粒压片。2、制备外包衣颗粒将亲水性轻质材料、疏水性轻质材料和添加剂按比例混合后制成外包衣颗粒备用。3、制备胃漂浮型脉冲释放片先将半量的外包衣颗粒置冲模中，轻压；再将片芯置于颗粒中央，然后将另半量外包衣颗粒加入冲模中，调整压片力，压片。硬度控制在1～8kg/cm2。使整体密度小于1，以便可漂浮在水中。如果片剂外加漂浮层，则在第二次加入半量外包衣颗粒后，再加漂浮层颗粒，调整压片力压片。附图说明图1为本专利技术胃漂浮型脉冲释放片的剖视结构示意2为本专利技术设漂浮层的胃漂浮型脉冲释放片的剖视结构示意3是本专利技术片剂以900ml人工胃液为释放介质的药物脉冲释放图。具体实施例方式本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.胃漂浮型脉冲释放片，由外包衣和片芯组成，药物在片芯内，外包衣将片芯包裹其中，其特征在于外包衣由亲水性轻质材料、疏水性轻质材料和添加剂按一定比例混合后将片芯置于其中，在一定的压片力下压成适当硬度的片剂，所说的亲水性轻质材料选自聚乙二醇2000～6000、泊洛沙姆、聚丙烯酸树脂、邻苯二甲酸醋酸纤维素；疏水性轻质材料选自硬脂酸、十六醇、十八醇、单硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、巴西棕榈蜡、甘油三棕榈酸酯、甘油三硬脂酸酯、可可脂、白蜡、虫白蜡、明胶、氢化植物油、氢化花生油、氢化鱼油、氢化棉子油、黄蜡、硬蜡，亲水性轻质材料与疏水性轻质材料之比为10～90∶10～90，所说的添加剂为塑性材料或溶胀性高分子材料，用量为0～20％，塑性材料选自聚乙烯醇、聚丙烯、聚异丁烯、聚丙乙烯、聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、乙烯-醋酸乙烯共聚物；溶胀性高分...

【专利技术属性】
技术研发人员：邹豪，卢文芸，蒋雪涛，高申，
申请(专利权)人：中国人民解放军第二军医大学，
类型：发明
国别省市：