诊断幽门螺杆菌感染的药物制剂制造技术

按照尿素呼吸试验方法检测幽门螺杆菌感染的包衣制剂，它包括至少含有定义比例的同位素Ｃ标记的尿素、赋形剂和润滑剂的核心组合物，以１００重量份的核心组合物为基准，该核心组合物以０．１－１０重量份的包衣剂包衣。采用这种制剂，排除了驻留于除了胃之外的器官，例如口腔和咽喉内生产尿素酶的细菌的影响，能够诊断幽门螺杆菌感染，而不会有假阳性试验的风险，并且具有合理的快速性。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及用于诊断幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)感染的药物制剂。更具体地，本专利技术涉及一种发现应用于尿素呼吸试验的口服剂型，该方法是检测幽门螺杆菌的无损伤方法。相关技术描述自从Marshall等成功地分离和培养幽门螺杆菌(下文称作H.pylori)(Lancet，pp.1273-1275(1983))，肯定和否定的观点在其病因机理上都已经得到发展。然而，近来，作为胃炎、消化性溃疡和胃癌发病的主要原因或者辅因子，H.pylori感染已经引起了大量的注意力，上述疾病不仅在日本而且在全世界是主要的上消化道疾病的三联征。尤其，NIH Consensus Conference(Bethesda，1994)的建议，即“业已证实为H.pylori感染的消化性溃疡，无论它是原发还是复发的，需要补充含抗菌剂的抗胃酸分泌药物治疗的根除治疗”，在日本引起非常大的轰动，促进有关人士建立诊断H.pylori感染和验证根除H.pylori的准确和迅速的方法。检测胃粘膜H.pylori的技术分成两大类，即需要内窥镜检查(活组织检查)的损伤类(包括分离物培养的细菌学方法，用于检测、尿素酶试验等的组织学或免疫组织学方法)和无损伤类方法。它们之中，从患者精神和身体负担、方便和安全的观点，无损伤类是优选的。当前使用的两种代表性的无损伤方法是诊断用的血清学方法，它包括测定特定抗H.pylori抗体的血清学水平和包括口服同位素碳标记的尿素并测定呼吸气体内标记二氧化碳的尿素呼吸试验(例如，Sand，J.，Gastroenterol，1996，31(suppl)214，pp.44-46；Gastraenteralogy，1997，113，s93-98；Gut，1994，35，pp.723-725；Aliment.Pharmacol.Ther.1997，11，pp.641-649；Gastraenteralogy，1995，109，pp.136-141)。以上方法之中，基于特定抗体存在的诊断用血清学方法的缺点是，由于即使在根除H.pylori之后宿主血清的抗体阳性状态至少存在3个月，近似10-15％的试验受试者产生假阳性反应，就此，它不适于证实细菌消灭。因此，近来广泛采用尿素呼吸试验，它不依赖抗体的存在并且是安全和不费时的。这种试验基于H.pylori产生大量的尿素酶的性质。通常人体不会产生尿素酶，因此，它的测定表明在胃内存在H.pylori，尿素酶的制造者。从而，这种方法采用这种现象，即尿素酶制造者H.pylori位于宿主胃内时，宿主摄取的标记尿素分解并且进一步与胃酸反应，这样就使标记的尿素转化成标记的二氧化碳，它在呼吸气体中呼出(Lancet，pp.174-177(1987))。这种试验进一步的优点是能够测试胃部广泛区域内尿素酶的存在。然而，这种尿素呼吸试验的常规步骤包括以液体溶液形式摄取同位素标记的尿素，因此，位于口腔和咽喉的多种产生尿素酶的细菌在给药之后的早期分解摄取的尿素，从而在诊断H.pylori感染中存在得出假阳性的风险。为了预防这种假阳性反应，必须令试验受试者接着摄取标记的尿素水溶液立即以水漱涤咽喉以洗去留在口腔内的标记的尿素，或者提前消毒口腔和咽喉。然而，这类处理不仅对于经受该试验的试验受试者，而且对于主治医师是累赘的。此外，为了获得准确结果，必须通过延迟呼出气体收集的时间消除归因于口腔及其周围的驻留细菌分解的尿素的检测干扰，所来的缺点是延长试验步骤。专利技术概述本专利技术目的是提供适用于尿素呼吸试验的改良口服制剂。更具体地，本专利技术的目的是提供一种药物制剂，它能够通过尿素呼吸试验方便地和无损伤地检测和诊断胃粘膜H.pylori感染，并完全消除了栖息于口腔、咽喉和除了胃肠道之外的其它组织的生产尿素酶的细菌的影响，从而避免了假阳性试验的结果。本专利技术进一步的目的是提供一种药物制剂，它能够迅速检测H.pylori的存在，而不会有时间滞后。为了克服前述常规尿素呼吸试验的缺点，为了开发药物制剂，本专利技术的专利技术人认真探究制剂的体内行为，该制剂在口腔内保持不溶，但是，紧接着进入胃，它迅速溶解以使标记的尿素迅速分散到整个胃。结果，他们发现，可通过如下方法提供显示这类受欢迎的体内行为的药学制剂，采用标记尿素的活性物质与赋形剂组分和润滑剂组分结合以制备核心组合物(core composition)，并且以包衣剂包覆核心组合物物。由此，专利技术人证实，上述药物制剂口服给药至试验受试者，活性物质到达胃，不受驻留在口腔内的尿素制造细菌的影响，并且在胃内迅速溶解和分散，不受包衣溶解阻滞的支配，因此，这种药物制剂是适于快速和准确诊断H.pylori感染的极有用的试剂。基于上述发现完成本专利技术。因此，本专利技术涉及适于按照尿素呼吸试验方案检测H.pylori感染的、以下(1)-(14)段定义的药物制剂(1)适用于按照尿素呼吸试验方案检测H.pylori感染的包衣制剂，以100重量份的所述核心组合物为基准，包括以0.1-10重量份包衣剂包衣的核心组合物，所述的核心组合物以100重量％的核心组合物为基准，包括19-89重量％的同位素碳标记的尿素、10-80重量％赋形剂组分和0.01-1重量％的润滑剂组分。(2)如段(1)定义的包衣制剂，其中以100重量份的核心组合物为基准，包衣剂的比例是0.3-5重量份。(3)如段(1)定义的包衣制剂，其中以100重量份的核心组合物为基准，包衣剂的比例是0.5-3重量份。(4)如段(1)定义的包衣制剂，以100重量份的核心组合物为基准，含有25-75重量％的同位素碳标记的尿素、20-70重量％的赋形剂组分和0.05-0.8重量％的润滑剂组分。(5)如段(1)定义的包衣制剂，以100重量份的核心组合物为基准，含有30-70重量％的同位素碳标记的尿素、35-65重量％的赋形剂组分和0.1-0.7重量％的润滑剂组分。(6)如段(1)定义的包衣制剂，其中以100重量份的同位素碳标记的尿素为基准，核心组合物含有10-450重量份的赋形剂组分和0.01-6重量份的润滑剂组分。(7)如段(1)定义的包衣制剂，其中以100重量份的同位素碳标记的尿素为基准，核心组合物含有50-150重量份的赋形剂组分和0.1-5重量份的润滑剂组分。(8)如段(1)定义的包衣制剂，其中包衣剂含有水溶性聚合物和增塑剂。(9)如段(8)定义的包衣制剂，其中水溶性聚合物是至少一种选自支链淀粉、糊精、碱金属褐藻酸盐、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮组成的组的成分。(10)如段(8)定义的包衣制剂，其中增塑剂是至少一种选自聚乙烯醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、甘油三乙酸酯、浓缩的甘油、丙二醇和聚山梨酯组成的组的成分。(11)如段(1)定义的包衣制剂，其中，作为赋形剂组分，核心组合物含有至少一种选自乳糖、蔗糖、葡萄糖、淀粉、结晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠(croscarmellose sodium)、低取代羟丙基纤维素、羧甲纤维素钙、交聚维酮(cropovidone)、羧甲基淀粉钠、羧甲基淀粉钙、羧丙基淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮和部分预凝胶化淀粉组成的组的成分。(12)如段(1)定义的包衣制剂，其中，作为润滑剂组分，核心组合物含有至少一种选自硬脂本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于按照尿素呼吸试验方法检测幽门螺杆菌感染的包衣制剂，其包括以１００重量份的核心组合物为基准，以０．１－１０重量份包衣剂包衣的核心组合物，所述的核心组合物以１００重量％的核心组合物为基准，包括１９－８９重量％的同位素碳标记的尿素、１０－８０重量％赋形剂组分和０．０１－１重量％的润滑剂组分。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】JP 2000-5-19 148150/00;JP 2000-8-29 259845/001.用于按照尿素呼吸试验方法检测幽门螺杆菌感染的包衣制剂，其包括以100重量份的核心组合物为基准，以0.1-10重量份包衣剂包衣的核心组合物，所述的核心组合物以100重量％的核心组合物为基准，包括19-89重量％的同位素碳标记的尿素、10-80重量％赋形剂组分和0.01-1重量％的润滑剂组分。2.按照权利要求1的包衣制剂，其中以100重量份的核心组合物为基准，包衣剂的比例是0.3-5重量份。3.按照权利要求1的包衣制剂，其中以100重量份的核心组合物为基准，包衣剂的比例是0.5-3重量份。4.按照权利要求1的包衣制剂，以100重量％的核心组合物为基准，含有25-75重量％的同位素碳标记的尿素、20-70重量％的赋形剂组分和0.05-0.8重量％的润滑剂组分。5.按照权利要求1的包衣制剂，以100重量％的核心组合物为基准，含有30-70重量％的同位素碳标记的尿素、35-65重量％的赋形剂组分和0.1-0.7重量％的润滑剂组分。6.按照权利要求1的包衣制剂，其中以100重量份的同位素碳标记的尿素为基准，核心组合物含有10-450重量份的赋形剂组分和0.01-6重量份的润滑剂组分。7.按照权利要求1的包衣制剂，其中以100重量份的同位素碳标记的尿素为基准，核心组合物含有50-150重量份的赋形剂组分和0.1-5重量份的润滑剂组分。8.按照权利要求1的包衣制剂，其中包衣剂包括水溶性聚合物和增塑剂。9.按照权利要求8的包...

【专利技术属性】
技术研发人员：土屋京子，冈村章夫，川崎淳一，宇野慎一，野田温也，西胁早俊，
申请(专利权)人：大塚制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]