脉冲释放的口服制剂及制备方法技术

本发明专利技术涉及脉冲释放的口服制剂及制备方法，它运用多重包衣控制药物释放时间，使药物在一定时滞后快速释放出来，可用于治疗具有昼夜节律特征的疾病。该制剂具有一个含有活性物质及渗透压调节剂的核心，该核心被一个溶胀衣层和一个控释衣膜包围。在一定的时间后，衣膜破裂，活性物质从核中释放。可根据不同疾病和不同药物的时辰学特征来确定包衣厚度，以获得最佳的效果。本发明专利技术适于晚上临睡前服用，间隔２－１０ｈ后于次日清晨疾病发作频率最高时段前释放，能有效避免机体产生药物耐受性，副作用小，疗效高，每日只需服药一次，提高了患者的依从性。本发明专利技术同时涉及含有分步脉冲释放的制剂及其制备方法，该制剂结合了一种或多种具有不同滞后时间的口服脉冲释放制剂，形成分步脉冲释药。本发明专利技术制备方法简单，工艺成熟，适于大规模连续生产。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种脉冲释放的口服制剂、该制剂的制备方法和几种具有不同释放滞后时间的脉冲释放制剂的组合。同时涉及该制剂的制备方法。近年来，人们越来越关注药物剂型的发展和更新，而体内药物浓度和疗效之间的关系与时间无关的概念已导致恒速给药制剂的发展。然而，这种恒速给药模式对临床治疗疾病不总是最佳的。随着时辰药理学研究的进展，人们越来越意识到许多疾病的发作都呈现出昼夜节律变化，如哮喘、关节炎、心绞痛、心率失常、高血压、心肌梗塞或脑梗塞、帕金森氏症、睡眠紊乱、大小便失禁、胃溃疡、牙痛或过敏性鼻炎。对于有昼夜节律性的疾病，若活性物质的给药方式与一天24小时当中机体的差异相适应，则能够达到有益的治疗作用。我们应根据其发作的时间节律来选择最佳的给药及释药时间，在疾病发作频率最高时段前使高浓度活性物质快速释放，导致药物的脉冲式释放。但在某些情况下，例如，所述时间点在夜间或清晨，给药会成为患者的沉重负担。在这种情况以及其他需要提高患者的依从性的情况下，给药模式可以通过与生理节奏同步的脉冲式释药技术得到进一步完善。除此之外，药物以脉冲的方式，而非恒速缓慢释放的方式释放可以减少饱和的首过效应的损失，例如左旋多巴。某些受体敏感性会因持续高浓度刺激而降低，但脉冲式的释放可以克服该影响。将滞后时间不同的脉冲制剂结合起来形成的多步脉冲释放制剂还适用于以下情况，例如制剂中含有两种活性物质，给药后经过一定滞后时间释放出的第二种活性物质，可以迅速地抑制或结束初始活性物质的作用。国内外已有若干方法制备在一定的预定滞后时间后释放活性物质的制剂。如WO93/19741描述了一种定时释放活性物质的药物制剂。在该制剂中，释放机理是以下列事实为基础的含有活性物质的核心用一层可侵蚀层或几层可侵蚀层覆盖，其中至少一层可侵蚀层含有水溶性纤维素衍生物或水溶性纤维素衍生物混合物作为主要成分。该制剂的缺点在于不容易防止滞后时间内的渗漏，尤其当需要较长的滞后时间时。而且，以可靠和可再现的方式获得预定滞后时间也是困难的，尤其在超过7小时时。由Narisawa(《国际药学杂志》1997，148，85-91)所述“一种有机酸诱发的S型口服释放制剂”中描述了一种药物剂型，其中活性物质的释放是S型的。在该文章中暗示了只要把有机酸加入药物剂型就能获得活性物质的乙状结肠的释放。但是，有机酸的存在会造成对胃肠道的刺激作用，尤其在长期持续治疗中，患者顺应性差。CN1358088A所描述的定时脉冲控释药物制剂，也在包衣液中加入有机酸和表面活性剂，除了有机酸的刺激作用外，还可因为阳离子表面活性剂的毒性造成机体损伤。CN1305371A描述了一种无刺激性的延迟释放制剂，但该制剂并未形成真正的快速脉冲释药，释放时间长达12小时，类似于普通的缓释制剂，没有达到脉冲给药的目的和作用。CN1261533A采用了一种pH依赖的肠溶性包衣，药物的释放依赖于胃肠道pH值，即制剂到达小肠才开始释放，并不是时间依赖性释放。由于胃肠道转运时间受胃肠蠕动情况和食物的影响，该制剂释放行为在体内重现性差。本专利技术的目的在于克服上述缺点，提供一种脉冲释放的制剂，结合溶胀技术和渗透泵原理，使该制剂在一定的滞后时间后立即以脉动的方式释放活性物质，并在滞后时间内没有实质上的渗漏发生，而且应当以可靠和可再现的方式对滞后时间进行控制。使用可口服的无毒的药用辅料，主要是丙烯酸树脂，采用相对简单和便宜的制备方法，使工业化大生产成为可能。该制剂特征在于该核心含有被包衣包围的一种或多种活性物质及渗透压调节剂。采用多重包衣控制药物释放时间，在一定的时间后，衣膜破裂，活性物质快速从核心中释放。控制包衣厚度即可控制释放时间。本专利技术制备的脉冲口服制剂的释放机理如下水分以扩散方式缓慢透过控释衣膜，溶胀层中水溶性聚合物遇水凝胶化并膨胀，加快水分内渗速率，核心中的药物和渗透压调节剂溶解后在衣层内外形成渗透压梯度，控释衣膜微孔孔径扩大，或衣膜出现裂缝，药物以脉冲的形式快速释放。本专利技术中结合溶胀层膨胀作用和渗透泵推动原理，保证活性物质在一定滞后时间后能以脉冲的形式快速释放，也避免了前述提到的有机酸的刺激作用和表面活性剂的毒性。活性物质的快速释放是由溶胀层吸水膨胀和渗透泵推动所致，而不是由如WO 93/19741包衣的主要成分的逐渐溶解或侵蚀引起的。本专利技术的组成包括核心、溶胀衣层和控释衣膜，即本专利技术采用多重包衣控制释放时间。核心外裹溶胀衣层，而控制释放时间的控释衣膜包在溶胀衣层上。所述核心可以是片剂、微片、多层片剂、颗粒或微丸。该核心含有至少一种治疗具有昼夜节律疾病的活性物质、渗透压调节剂、崩解剂、填充剂、润滑剂。上述组分的相对重量百分比为10-60％∶5-40％∶5-40％∶10-40％∶0.3-1.0％。可以根据不同的疾病及病理阶段选择相应的活性药物，包括合成的化学药物和从动植物中提取的活性单体成分。治疗有昼夜节律疾病的活性药物包括但不仅限于治疗胃溃疡的药物如奥美拉唑、法莫替丁及其类似物；抗哮喘类药如黄嘌呤类药如茶碱、氨茶碱及其类似物；类固醇类药如倍他米松及其类似物；β2-受体激动剂如硫酸特布他林、沙丁胺醇、福莫特罗及其类似物；抗哮喘类抗炎药如色甘酸钠及其类似物；抗关节炎药如非甾体抗炎药如硫化物、氨基水杨酸、柳氮磺胺吡啶、双氯酚酸、布洛芬、尼美舒利、炎痛喜、萘普生钠及其类似物；抗心绞痛类药如单硝酸异山梨酯及其类似物、硫氮卓酮及其类似物；抗心率失常药和抗高血压药如钙拮抗剂如硝苯吡啶及其类似物；血管加压素转化酶抑制剂；β-受体阻滞剂如心得安；α1-受体阻滞剂及其类似物；抗心肌梗塞和脑梗塞类药包括抗凝聚剂和抗血小板剂如华法林、乙酰水杨酸、噻氯匹定及其类似物；抗帕金森氏症药如左旋多巴、甲基多巴、司立吉林、二氢麦角隐亭、溴隐停、培高利特、麦角乙脲及其类似物；镇静催眠药如苯并二氮卓及其类似物；抗胆碱能类药或解痉药如泌尿灵、羟丁宁、去氨加压素及其类似物；治疗过敏性鼻炎或牙痛的抗生素类药；止痛剂如酮洛芬、吗啡等；合适的肽类药或生物多聚物如降钙素、亮丙瑞林、水蛭素、环孢菌素、胰岛素、生长激素释放抑制因子、普罗瑞林、干扰素、褪黑素、胸腺喷丁和肝素及其类似物及一些疫苗等。除上述西药外，本专利技术中适宜的药物还包括治疗上述疾病的中药及其有效成份，如治疗心绞痛的中药有效成分磷酸川芎嗪、丹参酮等。本专利技术的核心中除活性物质以外，还含有渗透压调节剂。渗透压调节剂是指溶解后形成高渗溶液或混悬液的物质。水分透过衣膜到达核心，核心中渗透压调节剂和活性药物溶解形成渗透压可达4000-5000Pa的高渗环境，而体液渗透压仅为760Pa。由于膜内外存在大的渗透压差，药物溶液通过衣膜微孔持续泵出，实现快速脉冲释药。本专利技术中渗透压调节剂包括但不仅限于氯化钠、氯化钾、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、果糖、山梨醇、硫酸钾、磷酸钠，其中以氯化钠为佳。为了获得真正的脉冲快速释放，渗透压调节剂有效量占核心重量的5-60％，优选为20-40％，最佳优选25-38％。此外，核心中还含有下列辅料；崩解剂包括但不仅限于羧甲基淀粉钠、淀粉及其衍生物、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮，其中以微晶纤维素和羧甲基淀粉钠为佳；填充剂包括但不仅限于淀粉、乳糖、糖粉、糊精、微晶纤维素、甘露醇，其中以乳糖为佳；润滑剂硬脂酸镁、滑本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种脉冲释放的口服制剂，其特征在于该制剂释放时间用多重包衣控制，它由核心、溶胀衣层和控释衣膜组成，核心含有一种或多种药理活性物质、渗透压调节剂、崩解剂、填充剂和润滑剂，其重量比为１０－６０％∶５－４０％∶５－４０％∶１０－４０％∶０．３－１．０％；溶胀衣层以至少一种遇水可膨胀的聚合物为主，并分布至少一种水溶性增塑剂；控释衣膜中含有一种或一种以上对水分及活性物质具有不同程度的渗透性且不依耐于ｐＨ的水不溶性聚合物，并均匀分布至少一种水溶性增塑剂和至少一种抗粘剂。

【技术特征摘要】
1.一种脉冲释放的口服制剂，其特征在于该制剂释放时间用多重包衣控制，它由核心、溶胀衣层和控释衣膜组成，核心含有一种或多种药理活性物质、渗透压调节剂、崩解剂、填充剂和润滑剂，其重量比为10-60％∶5-40％∶5-40％∶10-40％∶0.3-1.0％；溶胀衣层以至少一种遇水可膨胀的聚合物为主，并分布至少一种水溶性增塑剂；控释衣膜中含有一种或一种以上对水分及活性物质具有不同程度的渗透性且不依耐于pH的水不溶性聚合物，并均匀分布至少一种水溶性增塑剂和至少一种抗粘剂。2.根据权利要求1所述的脉冲释放的口服制剂，其特征在于所述核心中药理活性物质是一种药物化合物，选自由下列药物组成的组治疗哮喘或关节炎或心绞痛或心率失常或高血压或心肌梗塞或脑梗塞或帕金森氏症或睡眠紊乱或大小便失禁或胃溃疡或牙痛或过敏性鼻炎等有不同节律疾病的活性药物相应的药物化合物。3.根据权利要求1所述的脉冲释放的口服制剂，其特征在于渗透压调节剂选自氯化钠、氯化钾、蔗糖、乳糖、甘露醇、果糖、尿素和葡萄糖、山梨醇、硫酸钠、硫酸钾等组成的组，以氯化钠最佳；所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、淀粉或衍生物、或低取代羟丙基纤维素或微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮或交联羧甲基纤维素钠组成的组，以羧甲基淀粉钠和微晶纤维素最佳；渗透压调节剂有效量占核心重量的5-60％，优选20-40％，最佳优选25-38％。4.根据权利要求1所述的脉冲释放的口服制剂，其特征在于溶胀衣层由水溶性聚合物和水溶性增塑剂组成；其水溶性聚合物选自低取代羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素及其混和物，以羟甲基纤维素最佳；水溶性增塑剂选自柠檬酸三乙酯、丙二醇、聚乙二醇、邻苯二甲酸二丁酯、甘油三乙酸酯及其类似物；二者重量比为70-95％∶5-30％。5.根据权利要求1所述的脉冲释放的口服制剂，其特征在于控释衣膜由水不溶性聚合物、水溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：张志荣，张彦，
申请(专利权)人：四川大学华西药学院，成都康弘科技实业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：90[中国|成都]