5-[3-(3-羟基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2,2-二苯基己酰胺的盐酸盐制造技术

本发明专利技术涉及５－［３－（３－羟基苯氧基）氮杂环丁烷－１－基］－５－甲基－２，２－二苯基己酰胺的盐酸盐或其衍生形式及其作为药物的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,2-二苯基己酰胺的盐酸盐的制作方法
本专利技术涉及5-[3-(3-羟基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基卜5-曱基-2，2-二 苯基己酰胺的盐酸盐及其制备方法、在该化合物制备中所用的中间体、 包含该化合物的组合物及该化合物的用途。本专利技术也涉及5-3-(3-羟基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基-5-曱基-2，2-二苯基己酰胺的盐酸盐的衍生形式，包括其水合物、溶剂合物及多晶 型物。
技术介绍
胆碱能毒蕈碱受体是G-蛋白偶联受体超家族的成员且进一步被 分成5种亚型，Mi至Ms。毒蕈碱受体亚型在体内广泛地且差异地表达。 已克隆所有5种亚型的基因，其中，Mp M2及M3受体的药理学特性已 在动物及人组织中经充分表征。Mi受体在脑(皮质及海马)、腺体及交 感神经与副交感神经的神经节中表达。M2受体在心脏、后脑、平滑肌 中及自主神经系统的突触中表达。]\13受体在脑、腺体及平滑肌中表达。 在气道中，刺激M3受体会引起气道平滑肌收缩，导致支气管收缩，而 在唾液腺中，]\13受体刺激会增加流体及黏液分泌，导致唾液分泌增加。在平滑肌上表达的M2受体被认为具有促收缩作用而突触前M2受体可调节乙酰胆碱自副交感神经的释放。刺激在心脏中表达的M2受体会产 生心动过緩。在津喘及COPD管理中使用短效及长效毒蕈碱拮抗剂；这些拮抗 剂包括短效药剂Atrovent⑧(异丙托溴铵)及Oxivent⑧(氧托溴铵)及长效药剂Spiriva⑧(瘗托溴铵)。在吸入给予后，这些化合物导致支气管扩张。 除改良肺量测定值外，在慢性阻塞性肺病(COPD)中使用抗毒蕈碱药使6健康状况改良并且使生命质量评分提高。由于毒蕈碱受体在体内广泛 分布，故大量地全身性地使用毒萆碱拮抗剂会导致诸如口腔干燥、便 秘、瞳孔散大、尿潴留(这些都主要经由阻断M3受体而介导)及心动过 速(由阻断M2受体介导)的效应。通常报道的在吸入给予治疗剂量的当前临床使用的非选择性毒萆碱拮抗剂后的副作用是口腔干燥，虽然所 报道的该副作用在强度上仅是轻微的，但是这确实限制了所给予吸入 的药剂的剂量。因此，仍存在对改良M3受体拮抗剂的需求，这些拮抗剂应具有适宜药理学特性，例如在效能、药物动力学或作用持续时间方面。就此而言，本专利技术涉及新的M3受体拮抗剂。存在对具有适于通过吸入途径 给予的药理学特性的M3受体拮抗剂的需求。
技术实现思路
本专利技术涉及5-[3-(3-羟基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基卜5-甲基-2，2-二 苯基己酰胺的盐酸盐及其衍生形式。优选地，本专利技术涉及5-[3-(3-羟基苯氧基)氮杂环丁烷-l-基卜5-甲基 -2，2-二苯基己酰胺的盐酸盐的晶体形式。优选地，本专利技术涉及5-3-(3-羟基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基-5-甲基 -2,2-二苯基己酰胺的盐酸盐的非溶剂化晶体形式。优选地，当使用CuKo^辐射(波长-1.5406埃)测量时，本专利技术的盐 酸盐具有特征在于下列以2-e角表示的主要x-射线衍射图像峰的X-射 线衍射图像<table>table see original document page 7</column></row><table>优选地，当使用CuKo^辐射(波长-1.5406埃)测量时，本专利技术的盐 酸盐具有特征在于下列以2-0角表示的主要x-射线衍射图像峰的X-射 线衍射图像2國e角r.59.111.213.'14.818.319.'优选地，当使用CuKo^辐射(波长-1.5406埃)测量时，本专利技术的盐酸盐具有特征在于下列以2-e角表示的主要x-射线衍射图像峰的x-射线衍射图像2-e角7.5 9.111.213.714.818.3 19.723.4 28.3目前已发现，本专利技术的盐酸盐是M3受体的拮抗剂，其特别适用于 治疗M3-介导的疾病和/或状况，并显示良好效能，尤其当经由吸入途径给予时。本专利技术的盐酸盐特别适用于通过吸入途径给予。具体地说， 本专利技术的盐酸盐可被配制用于使用干粉末吸入器来给予。本专利技术的盐酸盐具有包括固态稳定性以及与特定药物产品赋形剂 兼容在内的特性，这使其优于其相应的游离碱。才艮据例々口7〉开于"Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection and Use.由Wiley-VCH出版，2002.由P. Heinrich Stahl， CamilleG Wermuth编辑，ISBN 3-906390-26-8"中的那些用于制备盐 的常规方法，本专利技术的盐酸盐可自5-3-(3-羟基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基_5_曱基-2，2-二苯基己酰胺制备。5-[3-(3-羟基苯氧基)氮杂环丁烷-l-基-5-曱基-2，2-二苯基己酰胺 的盐酸盐可以未溶剂化形式和溶剂化形式存在。本文所用术语"溶剂 合物"描述包含本专利技术的盐酸盐及化学计算量的一种或多种药用可接 受的溶剂分子(例如乙醇)的分子络合物。当所述溶剂为水时，使用术 语"水合物"。本专利技术范围内涵盖络合物，诸如笼形物、药物-基质 (drug-host)包合络合物，其中与上述溶剂化物对比，所述药物及基 质是以化学计算量或非化学计算量存在。也包括在内的是包括两种或 更多种可以以化学计算量或非化学计算量存在的有机和/或无机组分 的药物的络合物。所得络合物可以是离子化的、部分离子化的或非离 子化的。有关这些络合物的综述，参见Haleblian的JPharm Sci， 64(8)， 1269-1288 (1975年8月)。本专利技术范围内也涵盖本专利技术的盐酸盐的多晶型物及晶体形态/惯态。术语"本专利技术的盐酸盐"包括5-[3-(3-羟基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基1-5-甲基-2,2-二苯基己酰胺的盐酸盐及其衍生形式。本专利技术的盐酸盐是有价值的药物活性化合物，其适于治疗及预防 其中涉及毒革碱受体或其中对该受体的拮抗可带来益处的多种疾病， 尤其是过敏性及非过敏性气道疾病(例如哮喘、COPD…)，且也适于治疗其他疾病，例如炎症性肠病、肠易激综合征、憩室病、运动病、胃溃疡，肠放射学检查，以及下列疾病的对症治疗BPH(良性前列腺增 生症)、NSAID诱导的胃溃疡、尿失禁(包括尿急、尿频、急迫性尿失 禁、膀胱过动症、夜尿症及下泌尿道症状)、睫状肌麻痹、散瞳症及帕 金森氏病。根据本专利技术，本专利技术的盐酸盐可给予动物(优选哺乳动物，尤其是 人类)作为用于治疗和/或预防的药物。其可以自身形式给予、以彼此 间的混合物形式给予或以药物制剂形式给予，该药物制剂包含有效剂量的本专利技术盐酸盐作为活性组分以及常规的药学上无毒的赋形剂和/ 或添力口剂。本专利技术的盐酸盐可经冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发千燥以提供固体 块状、粉末状、或薄膜状晶体或无定形物质。微波或射频干燥法可用 于此目的。本专利技术的盐酸盐可单独给予或与其他药物组合给予且通常与一种 或多种药用可接受的赋形剂联合作为制剂给予。本文所用术语"赋形 剂"描述任一不同于本专利技术盐酸盐的成分。赋形剂的选择将在很在程 度上取决于具体给予方式。本专利技术的盐酸盐可直接给予至血流、肌肉或内部器官中。用于肠 胃外给予的适宜手段包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、 尿道内、胸骨内、颅内、肌内及皮下给予。用于肠胃外给予的适宜装 置包括针式(包括微型针)本文档来自技高网...

【技术保护点】
５－［３－（３－羟基苯氧基）氮杂环丁烷－１－基］－５－甲基－２，２－二苯基己酰胺的盐酸盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：PA格罗索普，K詹姆斯，
申请(专利权)人：辉瑞有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]