本发明专利技术提供用于递送二膦酸盐的化合物和组合物。还提供制备、给药和治疗方法。(*该技术在2022年保护过期,可自由使用*)
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及将二膦酸盐(bisphosphonate)递送至目标的化合物和组合物。这些化合物非常适于与二膦酸盐形成用于动物口服的非共价混合物。还公开了制备、给药和治疗方法。
技术介绍
用于递送活性试剂的常规方法通常严重地受生物、化学和物理屏障的限制。通常,这些屏障受发生递送的环境、递送的目标环境和/或目标本身影响。这类屏障易受生物和化学活性试剂攻击。在将生物活性或化学活性药理学和治疗学试剂递送至动物的过程中,身体施加了屏障。物理屏障的实例为皮肤、脂质双层和多种相对地不能渗透某些活性试剂但在到达目标如循环系统之前必须被横穿的器官膜。化学屏障包括但不限于胃肠(GI)道的PH改变和降解酶。这些屏障在口服递送系统的设计中有非常重要的意义。如果不是因为防止、限制或减少活性试剂通过的生物、化学和物理屏障,口服递送许多生物或化学活性试剂将是动物给药的选择途径。许多这类试剂为二膦酸盐。已知二膦酸盐用于治疗和/预防骨质疏松。(参见DrugDelivery Today,Yates,A.John and Rodan,Gideon″Alendronateand osteoporosis(阿仑膦酸盐和骨质疏松)″第3卷第2期,第69-78页,二月,1998)。虽然目前可以得到某些二膦酸盐的口服片剂,但相对于静脉内(IV)对照剂量而言平均口服生物利用度是低的,例如5-40mg剂量范围的阿仑膦酸盐在禁食过夜后给药时所报道的平均生物利用度为0.7%。先前用于口服攻击性药理学试剂的方法依赖于同时施用助剂(如间苯二酚和非离子表面活性剂如聚氧乙烯油烯基醚和正十六烷基聚乙烯醚)以人工增加肠壁的渗透性,以及同时施用酶抑制剂(如胰腺胰蛋白酶抑制剂、二异丙基氟磷酸盐(DFF)和胰Kunitz胰蛋白酶抑制剂(trasylol))以抑制酶降解。脂质体还被描述作为胰岛素和肝素的药物递送系统。但是,这种药物递送系统的广泛应用范围被排除的原因是(1)系统需要毒性量的助剂或抑制剂;(2)不能得到适宜的低分子量物质,即活性试剂;(3)系统表现不良的稳定性和不足的货架期;(4)系统难以制造;(5)系统不能保护活性试剂(物质);(6)系统不利地改变活性试剂;或(7)系统不能允许或促进活性试剂的吸收。某些修饰的氨基酸已用于递送药物。例如,参见美国专利5,629,020、5,643,957、5,650,386、5,766,633、5,776,888和5,866,536;以及PCT申请WO00/06534。需要简单、廉价的容易制备的递送系统用于递送二膦酸盐。专利技术概述本专利技术提供包含至少一种下式的递送试剂化合物和至少一种二膦酸盐的组合物。这些组合物促进将二膦酸盐递送至选择的生物系统,并且,与不含递送试剂化合物的给药相比增加或改善二膦酸盐的生物利用度。本专利技术的递送试剂化合物包括具有下式的化合物或它们的盐 化合物1 化合物2 化合物3 化合物4 化合物5 化合物6 化合物7 化合物8 化合物9 化合物10在另一个优选的实施方案中,该组合物包含一种二膦酸盐和以下结构的递送试剂或它们的盐 化合物A其中Ar为苯基或萘基,所述基团任选被以下基团取代OH、卤素、C1-C4烷基、C1-C4链烯基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基;R7选自C4-C20烷基、C4-C20链烯基、苯基、萘基、(C1-C10烷基)苯基、(C1-C10链烯基)苯基、(C1-C10烷基)萘基、(C1-C10链烯基)萘基、苯基(C1-C10烷基)、苯基(C1-C10链烯基)、萘基(C1-C10烷基)或萘基(C1-C10链烯基);R8选自氢、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C1-C4烷氧基、和C1-C4卤代烷氧基;R7任选被以下基团取代C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OH、-SH和-CO2R9或它们的任意组合;R9为氢、C1-C4烷基或C2-C4链烯基。R7任选被以下基团中断氧,氮,硫或它们的任意组合;附带条件是化合物不在酸基或它们的盐的α位被氨基取代。根据一个优选的实施方案,Ar被OH取代。根据另一个优选的实施方案,Ar被OH和卤素取代。优选R7为C4-C20烷基或苯基(C1-C10烷基)。更优选R7为C5-C10烷基或苯基(C2烷基)。最优选R7为C7-C9烷基或苯基(C2烷基)。优选的载体化合物具有化合物1、2、3、4或它们的盐的结构式。在另一个实施方案中,该组合物包含二膦酸盐和以下结构的递送试剂和它们的盐 化合物B其中,Ar为苯基或萘基;Ar任选被以下基团取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、芳基、芳氧基、杂环、C5-C7碳环、卤素、-OH、-SH、CO2R6、-NR7R8或-N+R7R8R9Y-;(a)R1为C1-C16亚烷基、C2-C16亚链烯基(alkenylene)、C2-C16亚炔基(alkynylene),C6-C16亚芳基、(C1-C16烷基)亚芳基或芳基(C1-C16亚烷基);R2为-NR3R4或-N+R3R4R5Y-;R3和R4独立地为氢、氧、羟基、取代或未被取代的C1-C16烷基、取代或未被取代的C2-C16链烯基、取代或未被取代的C2-C16炔基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的烷基羰基、取代或未被取代的芳基羰基、取代或未被取代的烷亚硫酰基、取代或未被取代的芳基亚硫酰基、取代或未被取代的烷磺酰基、取代或未被取代的芳基磺酰基、取代或未被取代的烷氧基羰基、取代或未被取代的芳氧基羰基;R5独立地为氢、取代或未被取代的C1-C16烷基、取代或未被取代的C2-C16链烯基、取代或未被取代的C2-C16炔基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的烷基羰基、取代或未被取代的芳基羰基、取代或未被取代的烷亚硫酰基、取代或未被取代的芳基亚硫酰基、取代或未被取代的烷磺酰基、取代或未被取代的芳基磺酰基、取代或未被取代的烷氧基羰基、取代或未被取代的芳氧基羰基;(b)R1、R2和R5如以上定义;并且R3和R4结合形成5、6或7-元杂环或被以下基团取代的5、6或7-元杂环C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳氧基、氧基或碳环;或者(c)R2和R5如以上定义;和R1和R3结合形成5、6或7-元杂环或被以下基团取代的5、6或7-元杂环C1-C6烷基、烷氧基、芳基、芳氧基或氧基团或碳环;R4为氢、氧、羟基、取代或未被取代的C1-C16烷基、取代或未被取代的C2-C16链烯基、取代或未被取代的C2-C16炔基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的烷基羰基、取代或未被取代的芳基羰基、取代或未被取代的烷亚硫酰基、取代或未被取代的芳基亚硫酰基、取代或未被取代的烷磺酰基、取代或未被取代的芳基磺酰基、取代或未被取代的烷氧基羰基、取代或未被取代的芳氧基羰基;R6为氢;C1-C4烷基、被卤素或-OH取代的C1-C4烷基、C2-C4链烯基或者被卤素或-OH取代的C2-C4链烯基;R7、R8和R9独立地为氢、氧、C1-C4烷基、被卤素或-OH取代的C1-C4烷基、C2-C4链烯基或被卤素或-OH取代的C2-C4链烯基;和Y为卤素、氢氧化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、烷氧基、高氯酸盐、四氟硼酸盐或羧酸盐。适宜的羧酸盐的非限制性实例为乙酸盐本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种组合物,所述组合物包含: (A)至少一种二膦酸盐;和 (B)至少一种化合物1-10或它们的盐。
【技术特征摘要】
US 2001-3-1 60/272,6761.一种组合物,所述组合物包含(A)至少一种二膦酸盐;和(B)至少一种化合物1-10或它们的盐。2.权利要求1的组合物,其中该二膦酸盐选自阿仑膦酸盐、氯屈膦酸盐、依替膦酸盐、伊班膦酸盐、英卡膦酸盐、米诺膦酸盐、奈立膦酸盐、奥帕膦酸盐、帕米膦酸盐、利塞膦酸盐、替鲁膦酸盐、唑来膦酸盐、EB1053、YH529、它们的类似物、模拟物和聚乙二醇修饰的衍生物。3.权利要求2的组合物,其中该二膦酸盐为阿仑膦酸盐。4.权利要求1的组合物,其中(B)为化合物1或其盐。5.权利要求1的化合物,其中(B)为化合物2或其盐。6.权利要求1的化合物,其中(B)为化合物3或其盐。7.权利要求1的化合物,其中(B)为化合物4或其盐。8.权利要求1的化合物,其中(B)为化合物5或其盐。9.权利要求1的化合物,其中(B)为化合物6或其盐。10.权利要求1的化合物,其中(B)为化合物7或其盐。11.权利要求1的化合物,其中(B)为化合物8或其盐。12.权利要求1的化合物,其中(B)为...
【专利技术属性】
技术研发人员:MAP博伊德,S迪恩,
申请(专利权)人:艾米斯菲尔技术有限公司,
类型:发明
国别省市:US[美国]
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