稠合杂环化合物制造技术

本发明专利技术提供式（Ⅰ）的化合物及其盐，其中环Ａ为任选取代的５～１０员芳环；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］相同或相异，并且各自为任选取代的烃基或任选取代的杂环基；Ｘ为化学键等；及Ｌ为二价烃基。但是本发明专利技术不包括３－（氨基甲基）－２，６，７－三甲基－４－苯基－１（２Ｈ）－异喹啉酮，３－（氨基甲基）－２－甲基－４－苯基－１（２Ｈ）－异喹啉酮，３－（氨基甲基）－６－氯－２－甲基－４－苯基－１（２Ｈ）－异喹啉酮和３－（氨基甲基）－２－异丙基－４－苯基－１（２Ｈ）－异喹啉酮。本发明专利技术的化合物具有优异的肽酶抑制活性，可以用作预防或治疗糖尿病的药剂。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的稠合杂环化合物，其具有肽酶(优选二肽基二肽酶IV)抑制活性，并且可用作预防或治疗糖尿病等的药剂。
技术介绍
已知肽酶涉及多种疾病。二肽基二肽酶IV(下文中有时简称为DPP-IV)，作为肽酶的一种，其为丝氨酸蛋白酶，专门在N-末端的第二位与含脯氨酸(或丙氨酸)的肽结合，并断裂脯氨酸(或丙氨酸)的C-末端一侧，以产生二肽。已经显示DPP-IV是与CD26相同的分子，并且报导其与免疫系统关系密切。尽管尚未彻底澄清DPP-IV在哺乳动物中的作用，但是据认为，其在神经肽的代谢，T细胞的活化，癌细胞到内皮细胞的粘附，HIV的细胞侵入中起重要作用。具体地，从糖代谢方面来看，DPP-IV与GLP-1(胰高血糖素样的肽-1)和GIP(胃抑制肽/葡萄糖依赖的促胰岛素肽)(它们均为肠促胰岛素)的失活相关。此外，关于GLP-1，其在血浆中的半衰期短至1～2分钟，并且已知GLP-1被DPP-IV降解且显著丧失其生理活性，因为作为被DPP-IV降解的产物，GLP-1(9-36)酰胺以拮抗剂的形式作用于GLP-1受体。此外还知道，通过抑制DPP-IV的活性来抑制GLP-1的降解，将导致GLP-1所表现出的生理活性的增强作用，如葡萄糖浓度依赖的促胰岛素作用等。根据这些事实，预期具有DPP-IV抑制活性的化合物，对葡萄糖耐量降低(impaired glucosetolerance)，I型和II型糖尿病中观察到的饭后高血糖症和禁食高血糖症等，肥胖症或与之相关的糖尿病并发症等具有作用。众所周知，时下使用的糖尿病治疗药剂包括磺酰脲，双胍，α-葡萄糖苷酶抑制剂等。尽管磺酰脲产生有效的低血糖作用，但是它有时导致严重的血糖过低，需要在使用时注意。双胍容易导致乳酸酸中毒，这是较严重的副作用。α-葡萄糖苷酶抑制剂延迟胃肠道中葡萄糖的消化和吸收，并抑制饭后血液中葡萄糖含量的增加，且问题在于膨胀的感觉，腹泻等(JOSLIN’SDIABETES MELLITUS 13Th Edition 521-522)。下列出版物中记载了异喹啉酮化合物。(1)JP-A-7-76573描述了下式的化合物 其中环A和环B为任选取代的苯环；Q为氧原子或硫原子；R为氢原子，任选取代的烃基等；W为-CH2OH，-CH2NHR1，-CH2CH2NHR1(R1为氢原子或任选取代的烃基)等，作为具有钙拮抗作用等的化合物的原料化合物，其中具体的实例为 (2)Archiv der Pharmazie，vol.324，pp.809-814(1991)描述了下式的化合物 作为具有抗惊厥作用的化合物的原料化合物。(3)JP-A-7-10844描述了下式的化合物 其中环A是任选取代的；环B为任选取代的苯环；X和Y之一为-NR1-(R1为氢原子，任选取代的烃基等)，-O-或-S-，另一个为-CO-，-CS-等；---为单键或双键；Z为碳原子等；D’为C1-3亚烷基；及R5为氢原子或任选取代的烃基，作为具有酰基-CoA胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制作用等的化合物的原料化合物。然而，没有有关这些化合物具有肽酶(优选DPP-IV)抑制活性的报导。需要开发具有肽酶(优选DPP-IV)抑制活性的化合物，其可用作预防或治疗糖尿病等的药物，并且在功效、作用持续时间、特异性、低毒性等方面具有优异的性能。
技术实现思路
本专利技术首次发现下式的化合物及其盐 其中环A 为任选取代的5～10员芳环；R1和R2相同或相异并且各自为任选取代的烃基或任选取代的杂环基；X 为化学键(bond)，-O-，-S-，-SO-，-SO2-或-NR3-(R3为氢原子或任选取代的烃基)；及L 为二价烃基， 其特征在于氨基通过二价烃基结合到稠合杂环上的化学结构，具有优异的肽酶(优选DPP-IV)抑制活性，并且可用作预防或治疗糖尿病等的药物。根据该发现，本专利技术人进行了深入的研究并在此基础上完成了本专利技术。因此，本专利技术涉及1)式(I)的化合物及其盐，但不包括3-(氨基甲基)-2，6，7-三甲基-4-苯基-1(2H)-异喹啉酮，3-(氨基甲基)-2-甲基-4-苯基-1(2H)-异喹啉酮，3-(氨基甲基)-6-氯-2-甲基-4-苯基-1(2H)-异喹啉酮和3-(氨基甲基)-2-异丙基-4-苯基-1(2H)-异喹啉酮，2)前述1)的化合物，其中环A的5～10员芳环为苯环，3)前述1)的化合物，其中环A为任选具有1～3个取代基的5～10员芳环，所述取代基选自a)卤原子，b)硝基，c)氰基，d)C1-3亚烷二氧基，e)C1-10烷基或C2-10链烯基，每种基团任选地具有1～3个取代基，所述取代基选自卤原子，羟基，羧基，具有2～8个碳原子的烷氧基羰基，氨甲酰基，氰基，氨基，具有2～8个碳原子的烷酰氨基，具有2～8个碳原子的烷氧基羰基氨基，具有1～8个碳原子的烷基磺酰基氨基，f)任选取代的羟基，g)酰基，h)任选取代的氨基，i)具有6～14个碳原子的芳基，j)任选取代的硫醇基，及k)任选取代的杂环基，4)前述1)的化合物，其中R1为具有1～10个碳原子的烷基，5)前述1)的化合物，其中R1为具有4～10个碳原子的烷基，6)前述1)的化合物，其中X为化学键或-O-，7)前述1)的化合物，其中L的二价烃基为具有1～10个碳原子的亚烷基，8)前述1)的化合物，其中R2为任选取代的烃基， 9)前述1)的化合物，其中R2为具有1～10个碳原子的烷基，具有6～14个碳原子的芳基或具有7～13个碳原子的芳烷基，每种基团任选地具有1～3个取代基，所述取代基选自卤原子，羟基，硝基，氨基，任选卤代的具有1～6个碳原子的烷基，具有1～6个碳原子的烷氧基，具有3～10个碳原子的环烷基及芳杂环基，10)前述1)的化合物，其为2--1，3-噻唑-4-腈，2--1，3-噻唑-4-羧酸，2--1，3-噻唑-4-羧酰胺，2--1，3-噻唑-4-羧酸乙酯，(E)-3--2-丙烯酰胺，(E)-3--2-丙烯酰胺，3-(氨基甲基)-2-异丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氢-6-异喹啉羧酰胺，2-氧基]乙酰胺，或者它们的盐，11)2--1，3-噻唑-4-腈或其盐的结晶体，12)2--1，3-噻唑-4-羧酰胺或其盐的结晶体，13)2--1，3-噻唑-4-羧酰胺或其盐的结晶体，14)2--1，3-噻唑-4-羧酸乙酯或其盐的结晶体，15)(E)-3--2-丙烯酰胺或其盐的结晶体， 16)(E)-3--2-丙烯酰胺或其盐的结晶体，17)3-(氨基甲基)-2-异丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氢-6-异喹啉羧酰胺或其盐的结晶体，18)2-氧基]乙酰胺或其盐的结晶体，19)一种包含式(I)的化合物或其盐的药剂，20)一种药剂，其包含前述19)的药剂以及选自胰岛素制剂，胰岛素敏化剂，α-葡萄糖苷酶抑制剂，双胍和胰岛素促分泌素中的至少一员，21)一种预防或治疗糖尿病的药剂，其包含式(I)的化合物，其盐或前药，22)一种预防或治疗糖尿病并发症的药剂，其包含式(I)的化合物，其盐或前药，23)一种预防或治疗葡萄糖耐量降低的药剂，其包含式(I)的化合物，其盐或前药，24)一种预防或治疗肥胖症的药剂，其包含式(I)的化合物，其盐或前药，25)一种肽酶抑制剂，其包含式(I)的化合本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的化合物或其盐＊＊＊（Ⅰ）其中环Ａ为任选取代的５～１０员芳环；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］相同或相异并且各自为任选取代的烃基或任选取代的杂环基；Ｘ为化学键，－Ｏ－，－Ｓ－，－ＳＯ－，－Ｓ Ｏ↓［２］－或－ＮＲ↑［３］－（Ｒ↑［３］为氢原子或任选取代的烃基）；及Ｌ为二价烃基，但是不包括３－（氨基甲基）－２，６，７－三甲基－４－苯基－１（２Ｈ）－异喹啉酮，３－（氨基甲基）－２－甲基－４－苯基－１（２Ｈ）－异喹 啉酮，３－（氨基甲基）－６－氯－２－甲基－４－苯基－１（２Ｈ）－异喹啉酮和３－（氨基甲基）－２－异丙基－４－苯基－１（２Ｈ）－异喹啉酮。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：大井悟，池堂孝治，武内浩二，荻野正树，阪野义广，多和田絋之，山根太平，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]