一种能长时间在胃液中或胃液上漂浮的药用片剂系统，由放入杯型包封物中的多层片芯组成，在物质释放期和不释放期交替连续的过程中释放其中的药物活性物质。片芯由交替叠放的释放层和无药物活性物质的非释放层组成。杯型包封物覆盖片芯的底部和侧面，但却暴露其上表面。杯型包封物为该系统提供浮力，由包括疏水物质和惰性粉末填充剂的压结混合物形成。疏水物质由脂肪性和／或蜡性物质组成，通过压制作用能结块，大块密度小于胃液密度。粉末填充剂具有小于胃液密度的松散粉末密度。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种能长时间在胃液中或胃液上漂浮的药用片剂系统，在物质释放期和不释放期交替连续的过程中释放其中的一种或多种药物活性物质，所述交替释放包括至少2个被一个不释放期，即潜伏期分隔的物质释放期。本专利技术还涉及制备该药用片剂系统的方法和制备该药用片剂系统的杯型包封物的方法。
技术介绍
为了全面了解本专利技术所属的
，可参考例如Moёs，A.J.，“Gastroretentive Dosage Forms″，Critical Reviews in Therapeutic Drug CarrierSystems 10(2)143-195(1993)，以及Singh B.N.等“Floating drug deliverysystemsan approach to oral controlled drug delivery via gastric retention”，Journal of Controlled Release 63(3)35-259(2000). 本领域已经很熟悉能在胃液中或胃液上长期漂浮的药用片剂系统，例如可以在病人的胃中长时间滞留，以缓释方式释放药用活性物质。通常，人们对能在胃中长时间滞留的药剂形式很感兴趣，不仅因为这样可以对病人胃壁，更具体地说是病人的胃黏膜进行局部治疗，还主要是因为这样可以在病人的十二指肠附近释放活性物质，这是胃肠道的一个很有利的位置，在这里很多活性物质得到最佳吸收。已有数种引起胃滞留时间延长的方法。片剂系统可配制成能与胃黏膜黏附的形式(比较例如US-A-5213794，US-A-5571533，WO-A-93/24124，WO-A-98/42311，WO-A-98/52547)。这种黏附形式的主要缺点在于使其可靠地黏附到胃黏膜并保持的难度较大，因为后者不断地发生变化和替换步骤，并且也发生蠕动，即胃壁发生强收缩。从目前应用的设计成黏附例如到鼻腔或口腔表面的药剂形式，不能得出黏附到胃黏膜的有帮助的知识，因为这些剂型在使用的时候，需要压到所述的表面上，这种压的方法不可能适用于病人胃黏膜，更不用说有卡住病人食道的危险。片剂系统也可配制成具有显著的高密度，被摄取后，该系统将在胃中滞留在胃窦较下层部分(比较例如US-A-4193985，US-A-5374430)。但是，胃中物质向窦下部的运动为胃排空的一个环节，因此，停留在胃窦的药剂可能与一团食物(在消化过程中)或与未消化的残余物(在两个相继消化过程间的间隔内)一起通过病人幽门。因此，为了使胃滞留制剂具有明显的高密度，该系统必须赋予促进胃滞留的其它一些特性，这将又引起上述已经讨论的问题。确实，EP-A-526862公开了一种颗粒，不但具有高密度，还被赋予了黏膜吸附特性。片剂系统还可配制成能在胃中膨胀的形式，摄取后，膨胀到能阻止该系统通过病人幽门的大小，甚至当后者为开放状态的时候也能这样。很多这类系统在摄取的时候处于叠合状态，摄取后在胃中伸展并展开(比较例如EP-A-202159，US-A-4735804，US-A-4758436，US-A-4767627，US-A-5002772)或其可制成摄取后在胃中膨胀的形式，例如由于胶凝作用(比较例如US-A-4434153，US-A-5651985)或二氧化碳释放作用(比较例如US-A-4996058，WO-A-98/31341)。当时，能膨胀的系统在从摄取时间到系统膨胀到胃滞留机理有效的足够大之间的潜伏期间，很容易通过病人幽门。另一方面，在胃中伸展并展开的制剂可能由于展开机制的过早激活而造成在胃或甚至在食道中永久滞留。每种这类失败事例将带来严重的继发效应。片剂系统也可用能延迟或迟缓通过胃的物质进行配制，例如基于脂质的载体(例如，脂肪酸)或中枢神经系统抑制剂(例如，5-羟色胺拮抗剂)。这些物质使胃蠕动减慢，继而迟缓胃排空。这种胃滞留方式常常与其他方式联合使用(比较例如WO-A-97/47285)。但是，由于使胃蠕动减慢的系统干扰胃排空的整个机制，可能引起或恶化如果已经存在的摄取问题。此外，5-羟色胺拮抗剂的使用还必须符合有关的健康与药物规定。因此，上述类型的所有已知片剂系统，从在胃中提供长时间滞留的角度讲是不可靠的，因此，其都不适合用来提供可靠的交替形式的物质释放期和不释放期，其中至少两个物质释放期被一个不释放期所分隔，即结构上符合EP-A-788790的教导。片剂系统也可配制成能漂浮在胃内容物上的形式。这种片剂系统的浮力可由开始为厚重的基质提供，摄取后在胃中发生胶凝作用从而使基质膨胀并降低其密度(比较例如GB-A-1546448，US-A-4126672，US-A-4140755，US-A-4167558，US-A-5169639，US-A-5360793，WO-A-96/29054)；或该片剂系统的浮力由膜或包层提供，摄取后在胃中释放二氧化碳，引起膜或包层起泡沫(可以理解为特殊类型膨胀效果)，因此降低了其密度(比较例如US-A-4101650，US-A-4844905，WO-A-98/47506)；或该片剂系统的浮力由一开始(摄取前)的低密度提供，密度足够低，摄取后能在胃中漂浮(比较例如JP-A-3-101615，US-A-3976764，US-A-4702918，US-A-4814178，US-A-4814179，US-A-5198229，US-A-5232704，US-A-5288506，US-A-5626876)。除了一些能漂浮在胃内容物上的片剂系统存在其自身的严重缺点外，所有这些系统(唯一例外为上述的US-A-4140755)只带来活性物质(不考虑活性物质可能实际上由活性化合物的混合物组成)的一个释放期。即使就上述US-A-4140755公开的系统而言，这后一种系统也只带来活性物质的立即释放，随后为同样活性物质的长时间释放。因此，上述能在胃内容物漂浮的片剂系统无一能够提供可靠的由物质释放期和不释放期交替连续组成的“多脉冲释放”，这种交替连续包括至少两个被一个不释放期间隔的物质释放期。这种多脉冲释放能力目前是在胃内容物漂浮的片剂系统极为渴望的，因为其可以使病人服用单一药物单位剂量就能够可靠地产生相当于病人在分别预定时间相继服用二或多个标准型快速释放药物单位剂型的药物血浆水平方案，且预定时间被分别预定潜伏或等待期所分隔。本
已经存在具有多脉冲释放能力的药用片剂系统。已知的一种具有多脉冲释放能力的药用片剂系统为例如EP-A-1074249公开的技术方案，构造成环绕片芯的多层体，其中片芯被多层完全密封，其中多层体中外层完全密封内层。片芯是片剂系统中消失的最后部分，在胃液中被分解或消化或被胃排空而消失，因此，为给片剂系统提供长期的浮力并防止早沉降或排空，至少片芯应该由轻重量物质构成。此外，考虑到对片芯可能的胃排空作用，只能用无任何参与期望的多脉冲释放能力的活性物质的片芯来实现可靠地给药，考虑到片芯必须有必要的大小，因此这不是一种经济的构造。另一种已知的具有多脉冲释放能力的药用片剂系统为例如WO-A-91/04015，EP-A-631775或EP-A-788790公开的技术方案，基本上，由封装在包封物中的叠放平层组成，叠放外平层的至少一个外面未被包封物覆盖本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种能在胃液中或胃液上长时间漂浮的药用片剂系统，在物质释放期和不释放期交替连续的过程中释放一种或多种药物活性物质，所述的交替连续包括至少２个被１个不释放时期分开的物质释放时期，由此片剂系统由放入杯型包封物中的多层片芯组成；片 芯由交替连续叠置的释放和不释放层组成，形成了层的堆积，其包括至少两个释放层，这两个释放层之间夹着中间非释放层，每个释放层由与至少一种所述药用活性物质混合的可药用赋形剂和／或载体组成，每个非释放层由可药用赋形剂和／或载体组成，不含所述药用活性物质；杯型包封物掩盖放于其中的片芯的下表面和侧面，而暴露片芯的上表面，其特征在于：杯型包封物为药用片剂系统提供相对于胃液的浮力，由包括药用疏水物质和药用惰性粉末填充剂的压制熔结混合物形成； 疏水物质由脂肪性和 ／或蜡性物质组成，通过压制作用能结块，大块密度小于胃液密度；以及具有小于胃液密度的松散粉末密度的粉末填充剂。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：帕斯卡尔格雷尼尔，雅克昆顿，伊丽莎白里奇，盖伊维格诺尔特，
申请(专利权)人：雅戈泰克股份公司，
类型：发明
国别省市：CH[]
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