季N-烷基吗啡喃生物碱盐的制备方法技术

Ｎ－烷基化叔吗啡喃生物碱底物以形成相应的季吗啡喃生物碱衍生物的改善的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术大体上涉及合成吗啡喃生物碱的季N-烷基盐如纳曲酮甲溴化物 (naltrexone methobromide)的改善的方法。
技术介绍
吗啡喃生物碱如纳曲酮((5a)-17-(环丙基曱基)-4,5-环氧-3,14-二羟基吗啡 喃-6-酮有时称为N-环丙基曱基-去曱羟吗啡酮(noroxymorphone))和纳洛酮 ((5a)-4,5-环氧-3,14-二羟基-17-(2-丙烯基)吗啡喃-6-酮，有时称为N-烯丙基-去曱幾吗啡酮)的N-曱基季铵衍生物(N-methyl quaternary derivatives),具有作 为mu受体的有效拮抗剂的有用药理性质。它们结合至主要位于胃肠道中的 外周受体(peripheral receptor),作为拮抗剂且有效减轻一些阿片制剂治疗的 不合需要的副作用如便秘和恶心。然而，因为它们的离子电荷，它们不能穿 过血脑屏障进入中枢神经系统；因此，用于緩解疼痛的阿片制剂的中枢活性 在这些季铵衍生物的存在下没有被阻断。在美国专利号4,176,186中，Goldberg等人大体上描述了通过用曱基化剂 如溴代曱烷、碘代甲烷或硫酸二曱酯季铵化叔N-取代的吗啡喃生物碱而制 备某些吗啡喃生物碱的季铵衍生物。Goldberg等人公开了曱基化剂本身可用 作溶剂，或者可使用另一溶剂介质如曱醇、乙醇或其它醇、二氯甲烷、氯仿、 四氢呋喃、二w恶烷、二曱基曱酰胺、二曱基亚砜、乙腈、硝基曱烷或六甲基 磷酰三胺。Goldberg等人说到他们尤其优选丙酮，因为产物在反应过程中以 纯的结晶形式沉淀，且在其实施例5中，它们将N-环丙基曱基去曱羟吗啡酮 溶于50 mL无水丙酮和0.5 mL二曱基曱酰胺组成的的混合物中，然后将所 得溶液与溴代曱烷混合。溴代甲烷过量使用，相对于游离碱的6倍摩尔浓度 以上，在高压容器中经历3周的时间。在WO 2004/043964中，Cantrell等人公开了合成纳曲酮曱溴化物的方法。 例如，将100 g纳曲酮底物(base)与溴代曱烷(MeBr)在1-曱基吡咯烷酮 (NMP)中在61至65 。C反应以提供85 g粗纳曲酮曱溴化物，其产率约60mol.%，约90°/。纯的纳曲酮曱溴化物(参见实施例1)。粗产物的纯化在3个 步骤中进行以得到纯纳曲酮曱溴化物；此外，20%未反应的纳曲酮在废物流 中被去除，明显的损失。尽管该方法在纳曲酮曱溴化物和其它季吗啡喃生物 碱的合成中是明显的进步，仍然需要进一步的改进。在WO 2006/127899中，Doshan等人公开了通过用甲基化剂季铵化3-0-保护的-纳曲酮，然后去除保护基而立体选择性合成纳曲酮曱溴化物的R-异 构体。在之前公开的NMR研究中已显示叔吗啡喃生物碱的N-曱基化高度立 体选择性生成R-异构体；(参见Funke和de Graaf, J, Chem. Soc.， Perkins Trans. II, 1985， 385.)。在Doshan等人(实施例2)公开的合成中，3-0-异丁酰基-纳曲 酮与4-倍过量的碘代曱烷在密封的玻璃高压容器中在氮气氛下88至90 。C 反应17小时。然后将容器冷却至环境温度并排空以去除未反应的碘代曱烷。 将该产物，3-0-异丁酰基-曱基纳曲酮碘化物白色固体溶于最小体积的二氯曱 烷/曱醇(4:l)中并通过硅胶色谱法纯化。通过与48% HBr在64至65 。C反应 6.5小时去除3-0-保护基，并将混合物通过在22至25 。C旋转蒸发浓缩至油 状物。粗产物的纯化通过在溴化物柱上离子交换而进行，且固体从选择收集 的级分分离。固体从曱醇系列重结晶产生白色产物(64%产率)。产物分析显 示约97% R-异构体和3。/。 S-异构体的异构体分布。需要附加重结晶和/或色 谱法(高达10次)以消除S-异构体。因此，仍然需要进一步的改进。
技术实现思路
本专利技术的多个方面为制备和/或回收季吗啡喃生物i成(quaternary morphinan alkaloid)的改善的方法。简言之，因此，本专利技术涉及制备叔N-取代的吗啡喃生物碱的季铵衍生物 的方法，该方法包括(i)将叔N-取代的吗啡喃生物;咸底物或叔N-取代的吗 啡喃生物碱底物在无水溶剂体系中的混悬液与烷基化剂或烷基化剂在无水 溶剂体系中的溶液混合，以形成含叔N-取代的吗啡喃生物碱底物的季铵衍 生物和任何未反应的叔N-取代的吗啡喃生物石威底物的反应产物混合物，该 溶剂体系包含无水非质子偶极溶剂，且该非质子偶极溶剂占溶剂体系的至少 25 wt.%;和(ii)将非增溶溶剂添加至反应产物混合物中以沉淀该季铵衍生物。本专利技术进一步涉及制备具有C(3)羟基取代基的叔N-取代的吗啡喃生物 碱的季铵衍生物的方法，该方法包括(i)将叔N-取代的吗啡喃生物碱底物或叔N-取代的吗啡喃生物碱底物在无水溶剂体系中的混悬液与烷基化剂或烷基化剂在无水溶剂体系中的溶液混合，以形成含叔N-取代的吗啡喃生物 碱底物的季铵衍生物和任何未反应的叔N-取代的吗啡喃生物碱底物的反应 产物混合物，该溶剂体系包含无水非质子偶极溶剂，且该非质子偶极溶剂占 溶剂体系的至少25 wt. %，和(ii)向反应产物混合物中添加酸以抑制C(3)羟基 取代基的离子化和C(3)烷氧基副产物的产生。本专利技术进一步涉及制备叔N-取代的吗啡喃生物碱的季铵衍生物的方法, 该方法包括将小于3当量的溶于无水偶极非质子溶剂中的烷基化剂添加至溶 于无水溶剂体系中的叔N-取代的吗啡喃生物碱底物中，以形成含叔N-取代 的吗啡喃生物碱底物的季铵衍生物和任何未反应的叔N-取代的吗啡喃生物 碱底物的反应产物混合物，烷基化剂的添加速率为每当量底物每分钟小于 0.02当量烷基化剂。此外，该溶剂体系包含非质子偶极溶剂，且该非质子偶 极溶剂占溶剂体系的至少25 wt. %，且其中烷基化剂溶液保持在低于约0°C 的温度并将其在约50。C至约85°C的温度添加至反应混合物中以限制O-烷基 化小于10%,并抑制烷基化剂的蒸发损失。而且，本专利技术涉及制备叔N-取代的吗啡喃生物碱的季铵衍生物的方法, 该方法包括将小于3当量的溶于无水偶极非质子溶剂的烷基化剂的溶液添加 至溶于无水溶剂体系中的叔N-取代的吗啡喃生物碱底物，以形成含叔N-取 代的吗啡喃生物碱底物的季铵衍生物和任何未反应的叔N-取代的吗啡喃生 物碱底物的反应产物混合物，基于反应混合物中底物的浓度，烷基化剂的添 加速率为每当量底物每分钟小于0.02当量烷基化剂；其中烷基化剂溶液保持 在低于约0°C的温度并将其在约50 °C至约85 °C的温度添加至反应混合物 中以抑制在C(3)羟基(hydroxide)的O-烷基化小于10%，并抑制烷基化剂的蒸 发损失。而且，本专利技术涉及制备具有保护的C(3)羟基取代基的叔N-取代的吗啡 喃生物碱的季铵衍生物的方法，该方法包括(i)在小于约2大气压的压力下 将C(3)-0-保护的叔N-取代的吗啡喃生物碱底物或C(3)-0-保护的叔N-取代 的吗啡喃生物碱底物在无水溶剂体系中的混悬液，与烷基化剂或烷基化剂在 无水溶剂体系中的溶液混合，以形成含C(3)-0-保护的叔N-取代的吗啡喃生 物碱底物的季铵衍生物和任何未反应的叔C(3)-0-保护的N-取代的吗啡喃生 物碱底物的反应产物混合本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备叔Ｎ－取代的吗啡喃生物碱的季铵衍生物的方法，该方法包括：（ｉ）将叔Ｎ－取代的吗啡喃生物碱底物与烷基化剂在无水溶剂体系中混合以形成含叔Ｎ－取代的吗啡喃生物碱底物的季铵衍生物和任何未反应的叔Ｎ－取代的吗啡喃生物碱底物的反应产物混合物，该溶剂体系包含无水非质子偶极溶剂，且该非质子偶极溶剂占溶剂体系的至少２５ｗｔ．％；和（ｉｉ）将非增溶溶剂添加至反应产物混合物中以沉淀该季铵衍生物，其中叔Ｎ－取代的吗啡喃生物碱底物具有式１的结构且季铵衍生物具有式１Ａ的结构：　＊＊＊　式１　＊＊＊ 　式１Ａ　其中　Ａ为－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（＝ＣＨ↓［２］）－、－ＣＨ（Ａ↓［１］）－或－Ｃ（Ａ↓［１］）＝，　Ａ↓［１］为羟基、烷氧基或酰基氧基，　Ｒ↑［１］为烃基或取代的烃基，　Ｒ↑［２］为烃基或取代的烃基，　Ｘ↑ ［１］为卤素离子、硫酸根、磺酸根、氟硼酸根、氟磺酸根、甲基硫酸根、乙基硫酸根、三氟甲磺酸根、六氯锑酸根、六氟磷酸根或四氟硼酸根；　Ｙ，如果存在的话，为氢、羟基、保护的羟基、烷氧基或酰基氧基，　Ｚ为羟基、保护的羟基、烷氧基或酰基氧基，和　 　在６位和７位，７位和８位，以及８位和１４位的碳原子间的虚线各自代表（ｉ）碳－碳单键，（ｉｉ）在６位和７位之间和在８位和１４位之间的碳－碳单键，和在７位和８位之间的双键，或（ｉｉｉ）在６位和７位以及８位和１４位之间的共轭碳－碳双键，条件是如果在８位和１４位的碳之间有双键则Ｙ不存在。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：彼得X王，罗伯特E霍尔瓦克斯，凯文R罗施，亨利J比勒，约瑟夫P哈尔，加里L坎特雷尔，
申请(专利权)人：马林克罗特公司，
类型：发明
国别省市：US[]