改进的制备依贝沙坦的方法技术

本发明专利技术公开了改进的、具有商业价值的且工业上有利的、以高收率制备高纯度依贝沙坦或其可药用盐的方法，其包括：ａ）在相转移催化剂存在的情况下，使２－正丁基－３－［［２′－氰基联苯基－４－基］甲基］－１，３－二氮杂螺－［４．４］壬－１－烯－４－酮与碱金属叠氮化物和三烷基（Ｃ↓［１－４］）胺氢卤化物在非极性非质子性溶剂中反应，生成２－正丁基－３－［［２′－（四唑－５－基）联苯基－４－基］甲基］－１，３－二氮杂螺［４．４］壬－１－烯－４－酮的碱金属盐；及ｂ）在水性介质中以酸中和２－正丁基－３－［［２′－（四唑－５－基）联苯基－４－基］甲基］－１，３－二氮杂螺［４．４］壬－１－烯－４－酮的碱金属盐生成依贝沙坦，并任选地将获得的依贝沙坦转化成其可药用盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本文公开了改进的、具有商业价值的工业上有利的、以高收率制备高 纯度依贝沙坦(irbesartan)或其可药用盐的方法。
技术介绍
美国专利No. 5,270,317披露了各种N-取代的杂环衍生物及其盐、其制 备方法、包含该衍生物的药用组合物及其使用方法。这些化合物是血管紧 张素II受体拮抗剂。其中，依贝沙坦(2-正丁基-3-甲基]-l,3-二氮杂螺壬-l-烯-4-酮)是一种有效的、长效的血管紧张素 II受体拮抗剂，其尤其用于治疗例如高血压、心衰的心血管疾病及防止中 枢神经系统的紊乱、青光眼、糖尿病性视网膜病和糖尿病性肾病。下述结 构式I代表依贝沙坦<formula>formula see original document page 4</formula>在美国专利No. 5,270,317、5,629,331及PCT公布No. WO 2005/051943 Al和WO 2007/013101 Al中披露了依贝沙坦及相关化合物的各种制备方 法。如在美国专利No. 5,270,317(在本文中称之为"317专利")中所记载的， 依贝沙坦通过2-正丁基-4-螺环戊烷-2-咪唑啉-5-酮与4-溴甲基-2-氰基联苯 基在氢氧化钠存在的情况下反应，然后通过柱色谱分离得到l--2-正丁基-4-螺环戊垸-2-咪唑啉-5-酮，然后将其与三丁基叠氮化锡和三苯甲基氯反应，再以盐酸脱保护生成依贝沙坦。通过317专利记载的方法获得的依贝沙坦不具有令人满意的纯度。不 可接受量的杂质与依贝沙坦一起形成。获得的依贝沙坦的收率非常低，并 且该方法需要色谱柱分离纯化。在大规模生产中通常不希望有涉及色谱柱分离纯化的方法，因此这使得该方法在商业化上不可取。317专利所用的方法还具有如下缺点，例如试剂成本高、例如三丁基叠氮化锡和三苯甲基氯 的另外的试剂的使用、产物收率低、获得最终产物需额外的纯化步骤及危 害健康。不建议将三丁基叠氮化锡用于大规模生产。美国专利5,629,331 (在下文中称之为"331专利")记载了制备依贝沙 坦的方法，其中在121-123。C下在盐酸三乙胺存在时在惰性极性非质子性溶 剂中以叠氮化钠处理2-正丁基-3-甲基]-l,3-二氮杂螺 一壬-l-烯-4-酮，所述溶剂例如l-甲基吡咯垸-2-酮。其所用溶剂昂贵的 并且不易于回收，因此使得该方法不适于工业生产。从反应混合物中分离 依贝沙坦的过程冗长，而且需要一些关键的层分离和层过滤。而且，通过 331专利记载的方法获得的依贝沙坦不具有令人满意的纯度。不可接收量的 杂质与依贝沙坦一起形成，因此导致产物收率低。PCT公开No. WO 2007/013101 (在下文中称之为"101申请")记载了 制备依贝沙坦的方法，其中在三乙胺和乙酸存在时以叠氮化钠处理2-正丁 基-3-甲基]-l,3-二氮杂螺-壬-l-烯-4-酮。通过101申请记载的方法制备的依贝沙坦不具有令人满意的纯度并且 产物收率低。基于上述缺点，现有技术的方法不适用于在工业上生产依贝沙坦。 现仍需要改进的、具有商业价值的、适于大规模生产的制备基本纯净 的依贝沙坦的方法，以解决与现有技术所记载的方法相关的问题。期望的 方法的性质包括无毒并且环境友好的试剂、降低的成本、简洁、高纯度及 高收率。专利技术概述本专利技术专利技术人惊奇地发现，2-正丁基-3-甲 基]-l,3-二氮杂螺壬-l-烯-4-酮(式I的依贝沙坦)可通过在相转移催化剂 存在的情况下，使2-正丁基-3--l,3-二氮杂螺-壬 -1-烯-4-酮与碱金属叠氮化物和三烷基((:1_4)胺氢卤化物(例如盐酸三乙胺)在 非极性非质子性溶剂中的反应，以高纯度和高收率制备。一方面，本专利技术提供了有效的、方便的、具有商业价值的且环境友好的依贝沙坦的制备方法，总收率为84-90%。有利的是，本专利技术所用试剂与许多现有的方法相比，在工业生产上易于处理、更为便宜且毒性较低。在另一方面，本专利技术提供了基本纯净的、 一种或多种有机挥发杂质含量相 对较低的依贝沙坦或其可药用盐。专利技术详述根据本专利技术，提供了一种制备2-正丁基-3-甲 基]-l,3-二氮杂螺壬-l-烯-4-酮(依贝沙坦)或其可药用盐的方法，其包括a) 在相转移催化剂存在的情况下，使2-正丁基-3-甲基]-l,3-二氮杂螺-壬-l-烯-4-酮与碱金属叠氮化物和三垸基(C一胺氢卤化 物在非极性非质子性溶剂中反应，生成2-正丁基-3- 甲基]-l,3-二氮杂螺壬-l-烯-4-酮的碱金属盐；及b) 在水性介质中以酸中和2-正丁基-3-甲 基]-l,3-二氮杂螺壬-l-烯-4-酮的碱金属盐生成依贝沙坦，并任选地将获得 的依贝沙坦转化成其可药用盐。该方法可制备基本纯净的依贝沙坦，所述依贝沙坦可从反应混合物中以例 如沉淀和洗涤的常规方式分离。有利的是，三垸基(Cw)胺是三乙胺。适当的是，氢卤化物是盐酸盐或氢溴酸盐，其中盐酸盐是有利的。三烷基(CM)胺氢卤化物优选是盐酸三乙胺。示例性的相转移催化剂包括但不局限于例如三辛基甲基氯化铵 (Aliquat.RTM. 336)、四正丁基溴化铵("TBAB")、苄基三乙基氯化铵("TEBA")、 十六垸基三甲基溴化铵、溴化十六烷基吡啶、N-苄基喹啉氯、四正丁基氯化铵、 四正丁基氢氧化铵、四正丁基碘化铵、四乙基氯化铵、苄基三丁基溴化铵、苄 基三乙基溴化铵、十六烷基三乙基氯化铵、四甲基氯化铵、十六垸基三甲基氯 化铵、辛基三甲基氯化铵的铵盐及包含一个或多个前述催化剂的组合。具体的 相转移催化剂是三辛基甲基氯化铵、四正丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵及包 含一个或多个前述催化剂的组合。更具体的相转移催化剂是四正丁基溴化铵。步骤(a)所用的碱金属叠氮化物优选是叠氮化钠。步骤(a)所用的非极性非质子性溶剂的实例包括但不局限于例如甲苯、 二甲苯、环己烷、正辛垸的烃溶剂及它们的混合物。具体的非极性非质子 性溶剂是甲苯、二甲苯及它们的混合物。步骤(a)中的反应在25"C至所用溶剂的回流温度的温度下进行，具体在 5(TC至所用溶剂的回流温度的温度下进行，更具体地在8(TC至所用溶剂的回流温度的温度下进行，最具体地在所用溶剂的回流温度下进行。本文所使用的"回流温度"是指在大气压下溶剂或溶剂系统回流或沸腾 时的温度。通常每1摩尔2-正丁基-3-甲基]-l,3-二氮杂螺 _壬-1-烯-4-酮使用约1.5至5.0摩尔、具体地约2.0至2.5摩尔的碱金属 叠氮化物。通常每1摩尔2-正丁基-3-甲基]-l,3-二氮杂螺 -壬-1-烯-4-酮使用约1.5至7.0摩尔、具体地约2.0至3.5摩尔的盐酸三 乙胺。将在步骤(a)中获得的含有2-正丁基-3-甲 基]-l,3-二氮杂螺壬-l-烯-4-酮碱金属盐的反应物料以例如洗涤、萃取等 常规的方法处理。反应物料可直接用于下一步以制备依贝沙坦，或先分离 2-正丁基-3-甲基]-1,3-二氮杂螺壬-1-烯-4-酮碱金属盐，然后在下一步中使用。通过以酸将溶液的pH调节至低于约4.0、更具体地为2.0-4.0，进行步 骤(b)中的中和反应。步骤(b)所用的酸优选是矿物酸，例如硫酸、盐酸和磷酸。更优选的矿 物酸是盐酸。具体地可使用酸的水溶液以调节pH值，更具体使用稀释的酸的水溶液本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备２－正丁基－３－［［２′－（四唑－５－基）联苯基－４－基］甲基］－１，３－二氮杂螺［４．４］壬－１－烯－４－酮（依贝沙坦）或其可药用盐的方法，其包括：　ａ）在相转移催化剂存在的情况下，使２－正丁基－３－［［２′－氰基联苯基－４ －基］甲基］－１，３－二氮杂螺－［４．４］壬－１－烯－４－酮与碱金属叠氮化物和三烷基（Ｃ１－４）胺氢卤化物在非极性非质子性溶剂中反应，生成２－正丁基－３－［［２′－（四唑－５－基）联苯基－４－基］甲基］－１，３－二氮杂螺［４．４］壬－１－烯－４－酮的碱金属盐；及　ｂ）在水性介质中以酸中和２－正丁基－３－［［２′－（四唑－５－基）联苯基－４－基］甲基］－１，３－二氮杂螺［４．４］壬－１－烯－４－酮的碱金属盐生成依贝沙坦，并任选地将获得的依贝沙坦转化成其可药用盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：普利文库玛尔尼拉，乌达雅库玛尔，尼廷萨拉德钱德拉普拉德汉，乔恩瓦尔盖尔森，
申请(专利权)人：阿克塔维什集团PTC公司，
类型：发明
国别省市：IS[]