【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
【】本专利技术涉及一种包括瑞莎珠单抗(risankizumab)或其抗原结合片段的稳定药物组合物、制备所述组合物的方法及所述组合物用于治疗各种疾病的医疗用途。【先前技术】瑞莎珠单抗为介白素-23(il-23)的高效及特异性抑制剂，且为针对il-23的p19亚基的人源化免疫球蛋白g1(igg1)单克隆抗体。瑞莎珠单抗由于其与il-23p19结合而可抑制il-23诱导及维持t辅助(th)17细胞、先天性淋巴细胞、γδt细胞及自然杀伤(nk)细胞的作用，此等细胞会造成组织发炎、破坏及异常组织恢复。已知瑞莎珠单抗可有效治疗自身免疫疾病，尤其发炎性肠病(例如克罗恩氏病(crohn'sdisease)及溃疡性结肠炎)、多发性硬化症、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病性关节炎或银屑病(参见wo2012/061448)。为有效施用瑞莎珠单抗，需要具有极佳稳定性的医药调配物。wo2021/048743揭示一种液体医药调配物，其包含瑞莎珠单抗以及作为稳定剂及表面活性剂的多元醇。然而，已知由糖或糖醇代表的多元醇含有单醣作为杂质，且亦已知多元醇可视ph或温度应激条件而分解成单醣(参见the effect of sucrose hydrolysis on the stability of proteintherapeutics during accelerated formulation studies.journal of pharmaceuticalsciences，2009年12月；98(12)：4501-10)。然而，已知单醣可与蛋白质的氨基酸基团反应且引起醣化，此具
技术介绍
技术实现思路
0、
技术实现思路
1、【技术问题】
2、因此，需要开发能够进一步改良瑞莎珠单抗的稳定性同时包括可置换多元醇的稳定剂的瑞莎珠单抗调配物。
3、本专利技术的一个实施方式提供一种稳定药物组合物，其包括瑞莎珠单抗或其抗原结合片段，所述稳定药物组合物适合用作治疗个体的药物。
4、本专利技术的另一实施方式提供一种治疗个体中的自身免疫疾病的方法，其包括向个体施用药物组合物。
5、本专利技术的另一实施方式提供一种制备药物组合物的方法。
6、【问题的解决方案】
7、本专利技术的一个实施方式提供一种水性药物组合物，其包括：
8、(a)瑞莎珠单抗或其抗原结合片段；及
9、(b)稳定剂，
10、其中所述水性药物组合物不包括多元醇。
11、本专利技术的另一实施方式提供一种水性药物组合物，其包括：
12、(a)瑞莎珠单抗或其抗原结合片段；及
13、(b)氨基酸或其药学可接受的盐，
14、其中(c)所述水性药物组合物的ph为5.0～7.0。
15、本专利技术的另一实施方式提供一种治疗自身免疫疾病的方法，其包括向个体施用前述药物组合物。
16、【本专利技术的有利效果】
17、证实了根据一个实施方式的包括瑞莎珠单抗或其抗原结合片段的水性药物组合物由包括氨基酸或其盐或金属盐(诸如氯化钠)作为稳定剂，同时不包括常规用作稳定剂的多元醇而在各种条件下具有极佳稳定性，包括热稳定性、光稳定性、冷冻和/或冻融稳定性以及搅拌稳定性。此外，由于即使在含或不含表面活性剂和/或缓冲剂的条件下亦具有极佳稳定性，因此具有能够避免由于包括表面活性剂和/或缓冲剂而可能出现的副作用的优点。
18、【附图简述】
19、图1展示瑞莎珠单抗的轻链的氨基酸序列(seq id no:1)。
20、图2展示瑞莎珠单抗的重链的氨基酸序列(seq id no:2)。
21、图3为展示在仅包括稳定剂而无缓冲剂及表面活性剂的瑞莎珠单抗调配物的热稳定性测试中观测到的hmw％(δhmw％)在第1周、第2周及第4周相对于初期的变化的图。
22、图4展示由基于实验设计(doe)来设计5个因素(蛋白质浓度、ph、组氨酸缓冲剂浓度、脯氨酸稳定剂浓度及表面活性剂浓度)，经由doe统计分析对包括脯氨酸作为稳定剂的瑞莎珠单抗调配物的热稳定性测试的结果(se-hplc及wcx结果)进行稳定性建模而获得的图。
23、图5展示由基于实验设计(doe)来设计5个因素(蛋白质浓度、ph、组氨酸缓冲剂浓度、脯氨酸稳定剂浓度及表面活性剂浓度)，经由doe统计分析对包括脯氨酸作为稳定剂的瑞莎珠单抗调配物的搅拌稳定性测试的结果(se-hplc及wcx结果)进行稳定性建模而获得的图。
24、图6展示由基于实验设计(doe)来设计5个因素(蛋白质浓度、ph、组氨酸缓冲剂浓度、脯氨酸稳定剂浓度及表面活性剂浓度)，经由doe统计分析对包括脯氨酸作为稳定剂的瑞莎珠单抗调配物的光稳定性测试的结果(se-hplc、wcx及hic结果)进行稳定性建模而获得的图。
25、图7展示由基于实验设计(doe)来设计5个因素(蛋白质浓度、ph、组氨酸缓冲剂浓度、脯氨酸稳定剂浓度及表面活性剂浓度)，经由doe统计分析对包括脯氨酸作为稳定剂的瑞莎珠单抗调配物的冻融稳定性测试的结果(se-hplc及wcx结果)进行稳定性建模而获得的图。
26、【实施方式】
27、除非另外定义，否则如在本说明书中所用的所有技术术语均具有与一般熟习相关技术者通常所理解相同的含义。另外，适合的方法或样品描述于本说明书中，但类似或等效方法或样品亦在本说明书的范畴内。此外，尽管未明确陈述，但将本说明书中所描述的数值视为包本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.水性药物组合物，其包含：
2.根据权利要求1所述的水性药物组合物，其中所述稳定剂包含氨基酸或其药学可接受的盐或氯化钠。
3.水性药物组合物，其包含：
4.根据权利要求3所述的水性药物组合物，其不包含多元醇。
5.根据权利要求2或3所述的水性药物组合物，其中所述氨基酸包含赖氨酸、精氨酸、甘氨酸、脯氨酸、组氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、前述各者的药学可接受的盐或前述各者的混合物。
6.根据权利要求1或4所述的水性药物组合物，其中所述多元醇包含山梨糖醇、蔗糖、海藻糖、甘露糖、麦芽糖、甘露糖醇或前述各者的混合物。
7.根据权利要求1～4之任一项所述的水性药物组合物，其还包含表面活性剂。
8.根据权利要求1～4之任一项所述的水性药物组合物，其不包含表面活性剂。
9.根据权利要求7所述的水性药物组合物，其中所述表面活性剂包含聚山梨糖醇酯、泊洛沙姆(poloxamer)、另一脂肪酸的山梨糖醇酐酯或前述各者的混合物。
10.根据权利要求9所述的水性药物组合物，其中所述聚山梨糖醇酯包含
11.根据权利要求1或2所述的水性药物组合物，其具有5.0～7.0的pH。
12.根据权利要求1～4之任一项所述的水性药物组合物，其还包含缓冲剂。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述缓冲剂包含乙酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、谷氨酸盐、甘氨酸、乳酸盐、马来酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、组氨酸或前述各者的任何组合。
14.根据权利要求1～4之任一项所述的药物组合物，其中所述瑞莎珠单抗或其抗原结合片段的浓度为9mg/ml～170mg/ml。
15.根据权利要求1～4之任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物用于皮下注射、肌肉内注射或静脉内注射。
16.根据权利要求1～4之任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗自身免疫疾病、癌症、银屑病、银屑病性关节炎、发炎性肠病、多发性硬化症、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.水性药物组合物，其包含：
2.根据权利要求1所述的水性药物组合物，其中所述稳定剂包含氨基酸或其药学可接受的盐或氯化钠。
3.水性药物组合物，其包含：
4.根据权利要求3所述的水性药物组合物，其不包含多元醇。
5.根据权利要求2或3所述的水性药物组合物，其中所述氨基酸包含赖氨酸、精氨酸、甘氨酸、脯氨酸、组氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、前述各者的药学可接受的盐或前述各者的混合物。
6.根据权利要求1或4所述的水性药物组合物，其中所述多元醇包含山梨糖醇、蔗糖、海藻糖、甘露糖、麦芽糖、甘露糖醇或前述各者的混合物。
7.根据权利要求1～4之任一项所述的水性药物组合物，其还包含表面活性剂。
8.根据权利要求1～4之任一项所述的水性药物组合物，其不包含表面活性剂。
9.根据权利要求7所述的水性药物组合物，其中所述表面活性剂包含聚山梨糖醇酯、泊洛沙姆(poloxamer)、另一脂肪酸的山梨糖醇酐酯或前述各者的混合物。
10.根据权利...
【专利技术属性】
技术研发人员：李允硕，权相五，金美京，尹熙宪，李思默，金素贤，
申请(专利权)人：株式会社钟根堂，
类型：发明
国别省市：
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