【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物信息，具体是一种在原子水平智能识别t细胞抗原的方法。
技术介绍
1、t细胞抗原是指能够被主要组织相容性复合体（mhc）分子（在人类中也称为人类白细胞抗原，hla）呈递并且被t细胞表面上的t细胞受体（tcr）识别的短肽表位，能够激活免疫响应。t细胞抗原识别对于感染、自身免疫病以及肿瘤免疫治疗具有重要意义，特别是在肿瘤mrna疫苗的研发中尤为关键。自然界存在海量的抗原，vdj重组产生的tcr多样性高达1016-1018，并且抗原与hla或tcr的结合或相互作用是多特异性的，因此，高通量测序、质谱流式细胞术、微流体等生物学实验手段无法逐一验证海量潜在抗原的免疫原性，限制了t细胞抗原的识别。因此，利用人工智能识别t细胞抗原对于加速mrna疫苗的开发至关重要。
2、利用人工智能技术识别t细胞抗原的两个关键要素是抗原与hla结合预测以及抗原与tcr相互作用预测。现有方法仅使用序列或残基水平的结合信息预测抗原是否能被hla呈递或被tcr识别。大多数识别出来的t细胞抗原未能引发t细胞免疫反应。最新研究表明，抗原与tcr之间的原子级接触，尤其是非共价相互作用，对于决定t细胞免疫反应的激活至关重要。在抗原与tcr解离过程中，新形成的氢键或盐桥能够延长具有免疫原性的抗原与tcr的接触时间（逆锁键），而不具有免疫原性的抗原则没有与tcr形成新的原子级非共价相互作用。逆锁键已被用于精确调控tcr活性，并在癌症免疫治疗中展现出潜力。然而，开发能够在原子水平预测抗原与hla结合以及抗原与tcr相互作用，并进一步推断抗原免疫原性的
3、因此，充分利用抗原、hla和tcr原子水平的信息以及复合物晶体结构开发计算方法揭示抗原与hla或tcr原子水平的结合或相互作用机制，综合考虑抗原呈递以及t细胞识别两个过程推断抗原的免疫原性，将大大提高t细胞抗原的筛选效率与准确性，对于肿瘤mrna疫苗研发提供新的突破口。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是针对上述现有t细胞抗原识别技术存在的缺陷，旨在利用抗原与hla或tcr复合物结构信息，结合人工智能算法，提供一种高效、准确地预测抗原与hla或tcr在原子水平的结合或相互作用，综合生物技术与信息技术，实现对海量t细胞抗原的高效精准识别。
2、为了实现上述目标，本专利技术采用的技术方案是：一种在原子水平智能识别t细胞抗原的方法，包括如下步骤：
3、1）抗原、hla、tcr数据表示与特征编码：利用氨基酸的结构式将抗原、hla和tcr的氨基酸序列分别表示为以原子为节点、化学键为边的图，并结合原子和化学键的物理化学属性对图进行数字化编码；
4、2）抗原与hla结合智能预测模型构建：基于抗原与hla的图表示，建立人工智能模型预测抗原与hla ⅰ类分子或hla ⅱ分子的结合概率以及原子级接触位点，筛选出能够被hla呈递的抗原；
5、3）抗原与tcr相互作用智能预测模型构建：基于抗原与tcr的图表示，建立人工智能模型预测抗原与tcr的结合概率以及原子级接触位点，筛选出能够被tcr识别的抗原；
6、4）t细胞抗原智能识别方法构建：根据抗原与每条tcr相互作用的概率以及t细胞克隆频率，计算能够被hla呈递的抗原的免疫原性综合评分，筛选高免疫原性的抗原，获得所述在原子水平智能识别t细胞抗原的方法。
7、上述抗原、hla、tcr数据表示与特征编码，包括如下步骤：
8、1.1）根据hla多态性位点从hlaα和β链的全长序列中提取对应位置的氨基酸并按照先后顺序组成hla伪序列，根据imgt数据库比对结果从tcrβ链全长序列中提取cdr3序列；
9、1.2）解析输入的抗原序列、hla伪序列和cdr3序列中的每个氨基酸，根据20种常见氨基酸的结构通式将每个氨基酸转换为分子结构；
10、1.3）按照顺序连接氨基酸，上一个氨基酸的羧基和下一个氨基酸的氨基之间脱水缩合形成肽键，并将氢原子添加到结构中以满足化合价的要求；
11、1.4）将分子结构转换为以原子为节点，化学键为边的图，节点通过原子属性（原子类型、度、杂化状态、形式电荷、芳香性、手性）进行数字化编码，边通过化学键属性（键类型、共轭性、环、立体构象）进行数字化编码，获得抗原、hla、tcr的图表示。
12、上述抗原与hla结合智能预测模型构建，包括如下步骤：
13、2.1）利用图卷积网络提取抗原与hla的原子级特征，从抗原和hla中分别识别出在相互作用中发挥关键作用的原子，利用多头交叉注意力机制预测抗原与hla的结合反应性，通过训练集与验证集数据调整预测模型的参数；
14、2.2）利用已解析的抗原与hla复合物的3d结构计算抗原与hla之间成对原子的欧式距离，作为先验信息微调模型参数，指导图卷积网络识别在抗原与hla结合过程中发挥关键作用的原子，并预测关键原子之间接触概率。
15、上述抗原与tcr相互作用智能预测模型构建，包括如下步骤：
16、3.1）利用图卷积网络提取抗原与tcr的原子级特征，从抗原和tcr中分别筛选出在相互作用中发挥关键作用的原子，利用多头交叉注意力机制预测抗原与hla的结合反应性，通过训练集与验证集数据调整预测模型的参数；
17、3.2）利用抗原与tcr复合物的3d结构计算抗原与tcr之间成对原子的欧式距离，作为用已解析先验信息微调模型参数，指导图卷积网络识别在抗原与tcr相互作用中发挥关键作用的原子，并预测关键原子之间接触概率。
18、上述步骤2.1）和3.1）中利用图卷积网络提取抗原、hla和tcr原子级特征，包括如下步骤：
19、s1）每条抗原、hla或tcr序列的图表示为，表示第i个节点的初始特征，表示第i个节点和第j个节点之间边的特征，原子初始特征通过一个单层神经网络转换到空间，如公式（1）所示：
20、 （1）
21、是可学习的权重矩阵，是非线性激活函数；
22、s2）原子特征经过l层图卷积网络处理，在每次迭代过程中，依次利用消息聚合、信息更新和门控循环单元gru处理，如公式（2）、（3）、（4）所示：
23、 （2）
24、 （3）
25、 （4）
26、其中表示第i个节点在第 l层的聚合特征，表示第i个节点在第 l层的更新特征，表示经过gru重置和更新后的第i个节点在第 l层的特征，表示第i个节点的所有邻居节点，表示串联操作，，；
27、s3）通过神经网络为每个原子进行打分，如公式（5）所示：
28、 （5）
29、，表示双曲正切激活函数，利用top-k池化方法挑选k个得分最高的原子代表抗原、hla和tcr原子级特征。
30、s4）计算抗原本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种在原子水平智能识别T细胞抗原的方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种在原子水平智能识别T细胞抗原的方法，其特征在于，所述抗原、HLA、TCR数据表示与特征编码，包括如下步骤：
3.根据权利要求1所述的一种在原子水平智能识别T细胞抗原的方法，其特征在于，所述抗原与HLA结合智能预测模型构建，包括如下步骤：
4.根据权利要求1所述的一种在原子水平智能识别T细胞抗原的方法，其特征在于，所述抗原与TCR相互作用智能预测模型构建，包括如下步骤：
5.根据权利要求3或4所述的一种在原子水平智能识别T细胞抗原的方法，其特征在于，所述利用图卷积网络提取抗原、HLA和TCR原子级特征，包括如下步骤：
6.根据权利要求3或4所述的一种在原子水平智能识别T细胞抗原的方法，其特征在于，所述利用多头交叉注意力机制预测抗原与HLA或TCR相互作用，包括如下步骤：
7.根据权利要求3或4所述的一种在原子水平智能识别T细胞抗原的方法，其特征在于，所述利用复合物3D结构信息微调模型，包括如下步骤：
...
【技术特征摘要】
1.一种在原子水平智能识别t细胞抗原的方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种在原子水平智能识别t细胞抗原的方法，其特征在于，所述抗原、hla、tcr数据表示与特征编码，包括如下步骤：
3.根据权利要求1所述的一种在原子水平智能识别t细胞抗原的方法，其特征在于，所述抗原与hla结合智能预测模型构建，包括如下步骤：
4.根据权利要求1所述的一种在原子水平智能识别t细胞抗原的方法，其特征在于，所述抗原与tcr相互作用智能预测模型构建，包括如下步骤：
5.根据权利要求3或4所述的一种在原子...
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