【技术实现步骤摘要】
本申请涉及一种采用釜式一锅法快速制备3-(3-吡啶)丙烯酸的方法，属于化学化工领域。
技术介绍
1、3-(3-吡啶)丙烯酸，cas：1126-74-5，是一种合成药物分子西达本胺的重要中间体。传统3-(3-吡啶)丙烯酸的制备工艺以釜式的knoevenagel缩合反应为主，利用3-吡啶醛与丙二酸在哌啶的催化下、以吡啶为溶剂/缚酸剂、在高温下经历缩合、脱羧两步反应一锅法制备。然而，吡啶的恶臭气味不仅严重危害人体健康，废弃溶剂的排放对于水体环境也会造成严重污染。因而发展一条取代吡啶为溶剂的清洁釜式合成工艺路线至关重要。
2、perkin反应是制备α,β不饱和烯酸的合成方式之一。kettenes等人[recueil,1955,vol 74,p.1049-1055]以3-吡啶醛与醋酸酐为原料，在无溶剂条件下、高温180-190℃条件下一锅法制备了3-(3-吡啶)丙烯酸。然而，perkin反应不仅需要极高的反应温度，且合成收率只有29％，产品质量为棕色说明其纯度较低，不具有应用价值。
3、专利技术专利cn103221413b中，以四氢呋喃作为溶剂，采用二乙氧基磷酸酯-乙酸乙酯与3-吡啶醛在氢化钠的催化下首先生成3-(3-吡啶)丙烯酸乙酯，粗产品经减压蒸馏、柱层析后处理后，在氢氧化钠溶液中水解生成3-(3-吡啶)丙烯酸，总收率为80％。然而，由于合成过程中采用了易燃易爆的氢化钠作为碱，工艺安全性难以保证；此外，第一步反应生成的3-(3-吡啶)丙烯酸乙酯需要经过复杂的后处理后才可以用于第二步水解，不利于工业规模尺度上的快
4、此外，denonne等人[bioorganic&medicinal chemistry letters,2007,vol17,#12,p.3262-3265]采用3-溴吡啶与丙烯酸甲酯为原料，以n,n-二甲基酰胺作为溶剂，在钯催化剂催化下发生heck反应直接偶联制备3-(3-吡啶)丙烯酸。然而，由于钯催化剂成本较高，且容易产生难以处理的含磷废水，进一步增加了其后处理成本，因此该路线的工业化价值非常有限。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于，针对现有3-(3-吡啶)丙烯酸合成路线存在的环境污染、效率低下、安全性差以及成本高昂的问题，以四氢呋喃与水作为全流程溶剂，以无需中间体分离纯化方式高效简洁的实现aldol缩合、水解、脱水三步一锅法反应。该合成路线产率高，无吡啶溶剂以及其他高沸点难分离溶剂与试剂使用，降低了三废排放，无需使用危险的氢化钠试剂，且无需复杂后处理即可获得高纯度产品，有利于实现高效、清洁、安全生产。
2、根据本申请的一个方面，提供了一种采用釜式一锅法快速制备3-(3-吡啶)丙烯酸的方法，其特征在于，
3、包括以下步骤：
4、将乙酸叔丁酯滴加至二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液中，再滴加加入3-吡啶醛，反应i，饱和盐溶液猝灭，分离，将有机相(即为3-羟基-3-(3-吡啶)丙烯酸叔丁酯溶液)与碱水溶液混合，搅拌，反应ii，加入硫酸中和，分离，将有机相与硫酸水溶液混合，反应iii，加入氢氧化钠中和，析出，过滤，得到3-(3-吡啶)丙烯酸。
5、所述二异丙基氨基锂与乙酸叔丁酯的摩尔比为1.0～1.1；
6、所述3-吡啶醛与乙酸叔丁酯摩尔当量比为0.8～1.0；
7、所述反应i的温度为-78～-70℃；
8、所述反应i的时间为15～60min；
9、所述滴加过程的温度不超过-70℃。
10、所述饱和的盐溶液选自饱和硫酸钠、饱和氯化钠、饱和硫酸钾中的至少一种。
11、所述碱选自氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾中的至少一种；
12、所述碱水溶液的浓度为1～5m；
13、所述反应ii的温度为20～30℃；
14、所述反应ii的时间为120～240min。
15、所述硫酸水溶液的浓度为40～60wt％；
16、所述反应iii的温度为120～130℃；
17、所述反应iii的时间为120～240min。
18、具体地，包括以下步骤：
19、(1)aldol缩合反应
20、在低温条件下，将乙酸叔丁酯滴入一定当量二异丙基氨基锂四氢呋喃溶液中去质子化，而后控制滴加速度，将一定当量3-吡啶醛滴入去质子化的乙酸叔丁酯溶液中生成3-羟基-3-(3-吡啶)丙烯酸叔丁酯，反应一定时间后恢复室温，采用饱和硫酸钠水溶液直接淬灭。
21、(2)水解反应
22、将步骤(1)中获得的反应溶液分离水相，保留有机相，加入一定浓度的碱水溶液，在一定温度下搅拌一定时间生成3-羟基-3-(3-吡啶)丙烯酸，加入硫酸中和。
23、(3)脱水反应
24、将步骤(2)中获得的反应溶液分离有机相，保留水相，加入一定浓度的硫酸水溶液，在高温下反应一定时间后生成3-(3-吡啶)丙烯酸，加入氢氧化钠调节至中性，析出固体过滤得到产物。
25、反应路线如下：
26、
27、本申请能产生的有益效果包括：
28、本专利技术通过合成路线优化，设计了一条无需使用吡啶溶剂与氢化钠等危险试剂，采用高效、清洁、安全的三步釜式一锅法工艺合成3-(3-吡啶)丙烯酸药物中间体。合成路线总收率大于85％，产品纯度接近100％。三步合成工艺无需任何中间体纯化、分离操作，第三步脱水反应结束后，通过调节溶液的ph值即可快速析出高纯度3-(3-吡啶)丙烯酸，大幅减少了后处理操作时间，工艺总处理时长小于5h。该专利技术也为工业化高效、简洁合成α,β不饱和烯酸及其类似物提供了有益参考。
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1.一种采用釜式一锅法快速制备3-(3-吡啶)丙烯酸的方法，其特征在于，
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，
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5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，
【技术特征摘要】
1.一种采用釜式一锅法快速制备3-(3-吡啶)丙烯酸的方法，其特征在于，
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，
3.根...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈光文，郭乐陶，杨梅，韩梅，
申请(专利权)人：中国科学院大连化学物理研究所，
类型：发明
国别省市：
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