本发明专利技术涉及抗癌病毒的新用途，涉及用于反复施用的静脉注射用组合物，其包含抗癌病毒作为活性成分，所述病毒：胸苷激酶(TK)基因的表达被抑制；且被插入编码补体调节蛋白CD55和粒细胞‑巨噬细胞集落刺激因子(GM‑CSF)的基因。具体来说，涉及用于反复施用的静脉注射用组合物，其包含抗癌病毒作为活性成分，所述病毒：胸苷激酶(TK)基因的表达被抑制；且被插入下列基因：编码与病毒膜蛋白的跨膜结构域(transmembrane domain)区融合而使补体调节蛋白CD55能在细胞内成熟病毒体(IMV)膜上表达的CD55的基因，和编码粒细胞‑巨噬细胞集落刺激因子(GM‑CSF)的基因。当本发明专利技术的组合物被施用到体内时，通过与病毒膜蛋白H3融合，可由在病毒IMV膜表达的CD55而避免抗体对病毒的中和反应，从而使抗癌病毒的反复静脉施用成为可能，由此防止中和抗体引起的抗癌功效的减小，使抗癌效果最大化。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
【】本专利技术涉及抗癌病毒的新用途，涉及用于反复施用的静脉注射用组合物，其包含抗癌病毒作为活性成分，所述病毒：胸苷激酶(tk)基因的表达被抑制；且被插入编码补体调节蛋白cd55和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)的基因。具体来说，涉及用于反复施用的静脉注射用组合物，其包含抗癌病毒作为活性成分，所述病毒：胸苷激酶(tk)基因的表达被抑制；且被插入下列基因：编码与病毒膜蛋白的跨膜结构域(transmembrane domain)区融合而使补体调节蛋白cd55能在细胞内成熟病毒体(imv)膜上表达的cd55的基因，和编码粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)的基因。
技术介绍
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技术介绍
1、癌是世界范围内导致死亡的主要原因，因为它给个人和社会带来了巨大的负担，开发创新的抗癌治疗剂的重要性与日俱增，并且根据分子生物学的发展正在尝试各种方法。
2、作为近年来备受关注的抗癌治疗剂，溶瘤病毒(oncolytic virus)作为能复制且具有传染性的病毒，是通过将在肿瘤细胞内遗传性地靶向(target)非正常部位的特定基因插入野生型(wild-type)或减毒型病毒中来用于癌治疗的病毒。这样的基因工程改造的抗癌病毒在病毒复制后随着细胞裂解通过组织传播，病毒的传播选择性地发生在癌细胞及其周围的血管内。一种具有代表性的抗癌病毒是于2015年10月被美国食品和药物管理局(fda)批准用于治疗黑色素瘤(melanoma)的安进的lmlygic(talimogene laherparepvec)。
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p>3、另一方面，静脉注射药物是一种将不能口服施用的药物快速输送到全身的简单方法，并且由于其易于施用，它是最优选的施用形式之一。此外，因为静脉注射使药物通过血管到达肿瘤，药物在肿瘤内均匀分布，因此药物的功效可以均匀分布在整个肿瘤中。然而，由于抗癌病毒药物在静脉注射时被人体免疫系统(如补体系统和中和抗体)迅速消除，因此只有少量的抗癌病毒到达肿瘤，从而有疗效会降低的局限性。因此，为了增加病毒到达肿瘤的概率，抗癌病毒药物通常直接注射到目标肿瘤中，而不是静脉注射。4、肿瘤内注射方式在黑素瘤、乳腺癌、头颈部癌等易接近的浅表癌中大体上可以有效应用，但缺点是单个脏器有多个肿瘤，发生在不易接近的部位的深部实体癌，以及转移到多个脏器的癌症，很难向所有肿瘤组织注射有效剂量，并且因为瘤内注射具有很强的侵入性，对于作为重复治疗方法使用而言，其不如静脉注射那么容易。
5、尽管静脉注射有优点，但抗癌病毒难以以静脉注射的形式施用的原因是注射到血液中的外来物质(即病毒)逐渐被人体的防御机制消除，从而降低了抗癌病毒的活性。换句话说，当病毒沿着血管在体内移动时，会激活血液中存在的补体系统，激活的补体会直接中和病毒或促进巨噬细胞的植菌作用，从而清除病毒。
6、另外，如果为了治疗而将抗癌病毒注射到体内，后天免疫反应会形成对病毒的中和抗体，越是反复注射，就会形成更强的大量抗体。形成的中和抗体与病毒的表面抗原结合，阻碍病毒感染，反复注射时病毒的抗癌功效会逐渐减少，最终丧失抗癌功效。因此，为了能够静脉注射和反复注射抗癌病毒，需要进行研究开发，以避免抗体引起的中和反应。
技术实现思路
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技术实现思路
1、【专利技术要解决的技术问题】
2、本专利技术的目的涉及抗癌病毒的新用途，涉及用于反复施用的静脉注射用组合物，其包含抗癌病毒作为活性成分，所述病毒：胸苷激酶(tk，thymidine kinase)基因的表达被抑制；且被插入编码补体调节蛋白cd55和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf，granulocyte-macrophage colony-stimulating factor)的基因。具体来说，涉及用于反复施用的静脉注射用组合物，其包含抗癌病毒作为活性成分，所述病毒：胸苷激酶(tk)基因的表达被抑制；且被插入下列基因：编码与病毒膜蛋白的跨膜结构域(transmembranedomain)区融合而使补体调节蛋白cd55能在细胞内成熟病毒体(imv)膜上表达的cd55的基因，和编码粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)的基因。
3、根据本文公开的本专利技术的技术思想所要完成的技术任务不限于解决上述问题的任务，其他未提及的任务可由普通技术人员从以下描述中清楚地理解。
4、【解决问题的技术方案】
5、具体说明则如下。一方面，本申请中公开的各描述和实施例可相互适用于其他描述和实施例。换句话说，本申请中公开的各种元素的所有组合都属于本申请的范围。此外，不能说本申请的范围受到下面描述的具体描述的限制。
6、作为实现上述目标的一种方式，本专利技术提供了用于反复施用(或多次施用)的静脉注射用组合物，所述组合物包含抗癌病毒作为活性成分，所述病毒：胸苷激酶(tk)基因的表达被抑制；且被插入编码补体调节蛋白cd55和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)的基因。
7、更具体地说，本专利技术提供用于反复施用的静脉注射用组合物，其包含抗癌病毒作为活性成分，所述病毒：胸苷激酶(tk)基因的表达被抑制；且被插入下列基因：编码与病毒膜蛋白的跨膜结构域(transmembrane domain)区融合而使补体调节蛋白cd55能在细胞内成熟病毒体(imv)膜上表达的cd55的基因，和编码粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)的基因。
8、在本专利技术中，当静脉注射抗癌病毒时，在imv膜中表达补体调节蛋白，例如具有最高补体调节活性的cd55，以保护抗癌病毒免受补体的攻击，从而避免补体的攻击。特别是，本专利技术人进行了研究努力，开发了可以反复静脉施用的抗癌病毒，并发现并证明了上述抗癌病毒避免了病毒抗体对所述抗癌病毒的中和反应，从而完成了本专利技术。
9、术语“抗癌病毒(溶瘤牛痘病毒)”可称为“溶瘤病毒”，其包括通过缺失了全部或部分内源基因、导入外源基因而改造的“重组病毒”。这样的抗癌病毒可为：牛痘病毒、腺病毒、单纯疱疹病毒、逆转录病毒、呼肠孤病毒、新城疫病毒、柯萨奇病毒、肠病毒或疱疹病毒等。
10、本专利技术包括例如，牛痘病毒可以是西储(western reserve，wr)、nyvac(纽约牛痘病毒)、惠氏(wyeth)、lc16m8、李斯特(lister)、哥本哈根(copenhagen)、天坛(tian tan)、ussr、tashkent、evans、ihd-j(国际卫生部-j)或ihd-w(国际卫生部-白色)株。
11、本专利技术中的术语“胸苷激酶(tk)”是参与核苷酸生物合成的酶。由tk基因编码的胸苷激酶可将atp的γ位的磷酸与胸苷结合，从而形成构成病毒dna的核苷酸。tk可为genbank：aar17937.1或ay313847.1等的序列，但不限于此。具体地说，tk或其基因可由genbank：aar17937.1的氨基酸序列或genbank：ay313847.1的核苷酸序列组成，但不限于此。此外，tk或其本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.用于反复施用的静脉注射用组合物，其包含抗癌病毒作为活性成分，所述抗癌病毒：
2.权利要求1所述的用于反复施用的静脉注射用组合物，其中，所述CD55由SEQ ID NO：1的序列组成。
3.权利要求1所述的用于反复施用的静脉注射用组合物，其中，所述抗癌病毒的膜蛋白是：D8L、A16L、F9L、G9R、H3L、L1R、A9L、A13L、A21L、A28L、E10R、G3L、H2R、I2L、J5L、L5R或O3L。
4.权利要求1所述的用于反复施用的静脉注射用组合物，其中，所述抗癌病毒是：牛痘病毒、腺病毒、单纯疱疹病毒、逆转录病毒、呼肠孤病毒、新城疫病毒、柯萨奇病毒、肠病毒或疱疹病毒，是。
5.权利要求4所述的用于反复施用的静脉注射用组合物，其中，所述牛痘病毒是下列株：西储(Western Reserve，WR)、NYVAC(纽约牛痘病毒)、惠氏(Wyeth)、LC16m8、李斯特(Lister)、哥本哈根(Copenhagen)、天坛(Tian Tan)、USSR、TashKent、Evans、IHD-J(国际卫生部-J)或IHD-W(国际卫生部-白色)株。
6.权利要求1所述的用于反复施用的静脉注射用组合物，其中，所述组合物用于避免抗体对病毒的中和反应。
7.权利要求6所述的用于反复施用的静脉注射用组合物，其中，所述中和反应的避免由CD55的表达所致。
8.权利要求1所述的用于反复施用的静脉注射用组合物，其中，所述抗癌病毒的丝氨酸蛋白酶抑制剂酶(SPI-3，丝氨酸蛋白酶抑制剂-3)基因表达被抑制。
9.预防或治疗癌的方法，其包括向个体施用根据权利要求1～8之任一项所述的组合物。
10.根据权利要求1～8之任一项所述的组合物用于预防或治疗癌的用途。
11.根据权利要求1～8之任一项所述的组合物在制造预防或治疗癌的药物中的用途。
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【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.用于反复施用的静脉注射用组合物，其包含抗癌病毒作为活性成分，所述抗癌病毒：
2.权利要求1所述的用于反复施用的静脉注射用组合物，其中，所述cd55由seq id no：1的序列组成。
3.权利要求1所述的用于反复施用的静脉注射用组合物，其中，所述抗癌病毒的膜蛋白是：d8l、a16l、f9l、g9r、h3l、l1r、a9l、a13l、a21l、a28l、e10r、g3l、h2r、i2l、j5l、l5r或o3l。
4.权利要求1所述的用于反复施用的静脉注射用组合物，其中，所述抗癌病毒是：牛痘病毒、腺病毒、单纯疱疹病毒、逆转录病毒、呼肠孤病毒、新城疫病毒、柯萨奇病毒、肠病毒或疱疹病毒，是。
5.权利要求4所述的用于反复施用的静脉注射用组合物，其中，所述牛痘病毒是下列株：西储(western reserve，wr)、nyvac(纽约牛痘病毒)、惠氏(wyeth)、lc16m8、李斯...
【专利技术属性】
技术研发人员：吴槿禧，李南喜，朴美珠，洪纶更，
申请(专利权)人：新罗杰股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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