【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药中间体制备领域，具体涉及一种4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的工业化制备方法。
技术介绍
1、4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯是合成帕博西尼和瑞博西尼的关键中间体之一。帕博西尼是由辉瑞研发的突破性乳腺癌药物，于2015年经fda批准在美国上市，并于2018年在中国上市。瑞博西尼是由诺华研发的一种有高度特异性细胞周期依赖性激酶cdk4/6双重抑制剂,用于治疗晚期或转移性乳腺癌，于2017年3月经美国fda获批上市。帕博西尼和瑞博西尼是治疗乳腺癌的一线药物，市场广阔，具有重要的价值。
2、
3、目前报道的合成4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的方法主要是从2-卤代-5-硝基吡啶出发，与1-n-boc-哌嗪发生取代反应或金属催化的偶联反应，随后还原硝基得到。该方法所用的原料2-卤代-5-硝基吡啶制备不易，三废高，且涉及到危险的氧化反应，导致其成本较高。
4、
5、另一种方法是从2-卤代-5-氨基吡啶出发，例如专利cn113429340以及文献[rscadvances,2017,7,44366–44370]报道了2-碘代-5-氨基吡啶与1-boc-哌嗪的偶联反应一步得到4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。该方法用到了2-碘代-5-氨基吡啶为原料，以及昂贵的钯催化剂和配体，且需要控制反应器的氧气含量不大于0.4％，导致整个生产成本很高。
6、
7、综上所述，4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-
8、因此，需要开发出一个步骤短，原料便宜，催化剂成本低效率高，具有较大的成本优势，无需控制氧气含量等严格的反应条件，反应操作简单易于工业化生产，收率高的4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯制备方法。
技术实现思路
1、本专利技术的目的就是提供一种原料便宜，制作方法简单，催化剂效率高，成本低，易于工业化生产的4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备方法。
2、本专利技术的第一方面，提供了一种4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(式ⅲ)的制备方法，所述方法包括步骤：
3、在溶剂存在下，2-氨基-5-卤代吡啶(式ⅰ)与1-boc-哌嗪(式ⅱ)在催化剂和碱条件下发生偶联反应，得到4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(式ⅲ)，
4、
5、其中，x为卤素。
6、在另一优选例中，x为cl、br或i，较优的为br。
7、在另一优选例中，所述催化剂为铜盐和配体的组合物。
8、在另一优选例中，所述铜盐选自cu粉、cui、cubr、cucl、cutc、cucn、cuscn、cu2o、cu(oac)2、cuso4、cu2co3、cu(no3)2，cubr2、cucl2、cuo、cu(acac)2，8-羟基喹啉铜，或其组合。
9、在另一优选例中，所述铜盐为cu2o或cubr。
10、在另一优选例中，所述配体具有如下式a-式e中任一的结构：
11、
12、式中，
13、ra、rb、rc、rd和re各自独立地为h、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c6-c10芳基；
14、rf为h、羟基、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c1-c6烷氧基、取代或未取代的c6-c10芳基；
15、rg为h或者取代或未取代的c1-c6烷基。
16、其中，所述的任一“取代”是指基团上的1-4个氢原子各自独立地被选自下组的取代基所取代：c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、c1-c4羧基、c2-c4酯基、c2-c4酰胺基、c1-c6卤代烷氧基、c6-c10芳基、5-8元杂芳基。
17、在另一优选例中，ra、rb、rc、rd和re各自独立地为取代或未取代的c1-c4烷基、取代或未取代的c6-c10芳基。
18、在另一优选例中，所述的任一“取代”是指基团上的1-4个氢原子各自独立地被选自下组的取代基所取代：c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤素、羟基、氨基、c6-c10芳基、5-8元杂芳基。
19、在另一优选例中，所述配体具有式a所示结构，其中，ra、rb各自独立地为取代或未取代的c6-c10芳基、取代或未取代的c1-c4烷基，其中所述的任一“取代”是指基团上的1-4个氢原子各自独立地被选自下组的取代基所取代：c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、5-8元杂芳基。
20、在另一优选例中，所述配体具有式a所示结构，其中，ra、rb各自独立地为被c1-c6烷基取代的c6-c10芳基、被5-8元杂芳基取代的c1-c6烷基。
21、在另一优选例中，所述配体选自n1,n2-双(2-甲基-1-萘基)草酰胺、n1-(2-呋喃甲基)-n2-(2-甲基-1-萘基)草酰胺、n1-(2-吡啶甲基)-n2-(2-甲基-1-萘基)草酰胺、n1-(2-苄基)-n2-(2-甲基-1-萘基)草酰胺、n1-(2-噻吩甲基)-n2-(2-甲基-1-萘基)草酰胺、n1,n2-双(2,4,6-三甲氧基苯基)草酰胺、n1,n2-双(2,4-二甲氧基苯基甲基)草酰胺、n1,n2-双(2,3，4-三甲氧基苯基甲基)草酰胺、n1-(2-苯基苯基)-n2-苄基草酰胺、n1,n2-二(2-苯乙基)草酰二胺、n1-(2,6-二甲基苯基)-n2-(苯基甲基)草酰胺、n1-(2,4,6-三甲氧基苯基)-n2-(苯基甲基)草酰胺、n1,n2-双苯基草酰胺、n1-(9-氨基蒽)-n2-(2-甲基吡啶)草酰胺、n1,n2-二(呋喃-2-基甲基)草酰胺、n1,n2-双(2-噻吩甲基)-乙二酰胺、n1,n2-双(4-羟基-2,6-二甲基苯基)草酰胺、n1,n2-双(4-羟基-2,6-二乙基苯基)草酰胺、n1-(4-羟基-2,6-二乙基苯基)-n2-(吡啶-2-基甲基)草酰胺、n1-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-n2-(2-呋喃甲基)草酰胺、n1-(2,6-二甲基苯基)-n2-(吡啶-2-基甲基)草酰胺、n1,n2-双(1-萘甲基)-乙二酰胺、n1-(2-甲基-1-萘基)-n2-(苯基甲基)-乙二酰胺、n-(2,6-二乙基苯基)吡啶酰胺、n-(2,6-二甲基苯基)-6-羟基吡啶酰胺、n-(2,6-二甲基苯基)-4-羟基吡啶酰胺、n-(2,6-二甲基苯基)-5-羟基吡啶酰胺、8-羟基喹啉、1,10-菲罗啉、或其组合。
22、在另一优选例中，所述配体选自n1,n2-双(2-甲基-1-萘基)草酰胺、n1-(2-呋喃甲基)-n2-(2-甲基-1-萘基)草酰胺中的一种或其组合。
23、在另一优选例中，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、磷酸钠、三本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述铜盐选自Cu粉、CuI、CuBr、CuCl、CuTc、CuCN、CuSCN、Cu2O、Cu(OAc)2、CuSO4、Cu2CO3、Cu(NO3)2、CuBr2、CuCl2、CuO、Cu(acac)2、8-羟基喹啉铜、或其组合；
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述配体选自N1,N2-双(2-甲基-1-萘基)草酰胺、N1-(2-呋喃甲基)-N2-(2-甲基-1-萘基)草酰胺、N1-(2-吡啶甲基)-N2-(2-甲基-1-萘基)草酰胺、N1-(2-苄基)-N2-(2-甲基-1-萘基)草酰胺、N1-(2-噻吩甲基)-N2-(2-甲基-1-萘基)草酰胺、N1,N2-双(2,4,6-三甲氧基苯基)草酰胺、N1,N2-双(2,4-二甲氧基苯基甲基)草酰胺、N1,N2-双(2,3,4-三甲氧基苯基甲基)草酰胺、N1-(2-苯基苯基)-N2-苄基草酰胺、N1,N2-二(2-苯乙基)草酰二胺、N1-(2,6-二甲基苯
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、磷酸钠、三乙胺、三丙胺、二异丙基乙基胺、DBU、DABCO、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、四丁基氢氧化铵中的一种或多种。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂包括水、N,N-二甲基甲酰胺,N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、甲苯、乙腈、醇类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂中的一种或多种。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述铜盐的用量为式I化合物的0.001-0.5wt％，优选0.001-0.002wt％；所述配体的用量为式I化合物的0.001-0.5wt％，优选0.001-0.1wt％。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱的用量和式I化合物的质量比为5:1～1:5，优选2:1～1:2。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂的体积相比式I化合物的体积质量比为2-20ml/g，优选4-10ml/g。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的偶联反应的反应温度为60-180℃，较佳为80-130℃。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的偶联反应的反应时间为2-24小时，较佳为8-10小时。
...【技术特征摘要】
1.一种4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述铜盐选自cu粉、cui、cubr、cucl、cutc、cucn、cuscn、cu2o、cu(oac)2、cuso4、cu2co3、cu(no3)2、cubr2、cucl2、cuo、cu(acac)2、8-羟基喹啉铜、或其组合；
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述配体选自n1,n2-双(2-甲基-1-萘基)草酰胺、n1-(2-呋喃甲基)-n2-(2-甲基-1-萘基)草酰胺、n1-(2-吡啶甲基)-n2-(2-甲基-1-萘基)草酰胺、n1-(2-苄基)-n2-(2-甲基-1-萘基)草酰胺、n1-(2-噻吩甲基)-n2-(2-甲基-1-萘基)草酰胺、n1,n2-双(2,4,6-三甲氧基苯基)草酰胺、n1,n2-双(2,4-二甲氧基苯基甲基)草酰胺、n1,n2-双(2,3,4-三甲氧基苯基甲基)草酰胺、n1-(2-苯基苯基)-n2-苄基草酰胺、n1,n2-二(2-苯乙基)草酰二胺、n1-(2,6-二甲基苯基)-n2-(苯基甲基)草酰胺、n1-(2,4,6-三甲氧基苯基)-n2-(苯基甲基)草酰胺、n1,n2-双苯基草酰胺、n1-(9-氨基蒽)-n2-(2-甲基吡啶)草酰胺、n1,n2-二(呋喃-2-基甲基)草酰胺、n1,n2-双(2-噻吩甲基)-乙二酰胺、n1,n2-双(4-羟基-2,6-二甲基苯基)草酰胺、n1,n2-双(4-羟基-2,6-二乙基苯基)草酰胺、n1-(4-羟基-2,6-二乙基苯基)-n2-(吡啶-2-基甲基)草酰胺、n1-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-n2-(2-呋喃甲基)草酰胺、n1-(2,6-二甲基苯基)-n2-(吡啶-2-基甲...
【专利技术属性】
技术研发人员：吴明遥，甘建刚，何继甦，
申请(专利权)人：浙江中科创越药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。